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2019冠状病毒病:我们对冠状病毒的了解2020年7月30日更新

COVID-19资源主页
作者:Matthew E. Levison,医学博士,德雷克塞尔大学医学院兼职教授

更新7/30/2020.

Covid-19流行病学

2019冠状病毒病:治疗和预防制剂

马修·奥尔特博士

冠状病毒是包膜RNA病毒,其特征是表面蛋白质尖刺,在电子显微镜下,类似于太阳的日冕。20世纪30年代首次在家禽中发现的许多冠状病毒会导致动物的呼吸、胃肠、肝脏和神经疾病。

人类冠状病毒感染(HCoV)

只有7种冠状病毒会引起人类疾病(HCoV)。

7 HCOV(HCOV-N163,-229E,-OC43和-HKU1)中的四种引起温和和自限制的上呼吸道感染,例如普通感冒,但可能导致严重的下呼吸道感染,包括肺炎婴儿,老年人和免疫功能。这些HCOV感染显示出季节性模式,大多数病例在温带气候中的冬季发生。

7种HCoV中的3种(SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV2)在21世纪引起了致命肺炎的重大暴发。

冠状

第一次疫情是2002年11月在中国南部广东省首次出现的严重急性呼吸系统综合症(SARS),并在几个月内传播到6大洲29个国家。全球有8000多人患病,近800人死亡。大部分病例发生在中国内地和香港。在美国,只有8人被实验室确诊为SARS;这8人都曾去过sars冠状病毒传播地区。总病死率为10%,但因年龄而异,从24岁及以下的< 1%到65岁及以上的> 50%不等。

SARS的来源是棕榈猫(猫般的哺乳动物),被销售为广东当地活体市场的食物。一旦被引入人类,SARS-COV通过大型呼吸液滴,气溶胶和粪便 - 口服透射(腹泻是一种感染的常见表现),SARS-COV易于蔓延。

MERS-COV

下一个疾病导致致命感染是中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-COV),在2012年9月在阿拉伯半岛出现.MERS-COV导致了经常性的爆发,这些爆发已经减少了超过2,500人的病例死亡率约为35%。大多数受感染的人都住在或最近从阿拉伯半岛旅行。85%的病例来自沙特阿拉伯。阿拉伯半岛以外的最大MERS爆发于2015年韩国发生,与阿拉伯半岛的旅行者相关联。

中东呼吸综合征冠状病毒与sars冠状病毒一样,是一种人畜共患疾病,通过与单峰骆驼直接或间接接触传播。mers冠状病毒还通过直接接触、污染物和呼吸道飞沫在人与人之间传播。2018-2019年所有病例中有42%与家庭或卫生保健设施中人际传播的聚集性病例有关。60%的人来源不明。中东呼吸综合征冠状病毒可从呼吸道分泌物、粪便、血清和尿液中检测到,并且在发病后一个月或更长时间内幸存者中检测到病毒。

SARS-CoV2 (COVID-19)

第七种被发现的HCoV是SARS-CoV2,它是一种名为COVID-19的爆发的原因,目前正在全球范围内传播。疫情始于中国中部湖北省的武汉,这座城市人口超过1100万。(武汉是武汉病毒学研究所的所在地,该研究所是冠状病毒研究的领先中心,但目前没有怀疑该研究与当前的疫情有关联。)SARS-CoV-2与一种从马蹄蝙蝠中分离出来的冠状病毒关系最密切,遗传相似性为96%。马蹄蝙蝠是在距离武汉1000多公里(约621英里)的中国云南的洞穴中发现的(1)。

Covid-19流行病学

与事件相似在2002-2003 SARS流行病中,早期报告建议SARS-COV-2从动物跳到了武汉华南海产品批发市场的人类,其中许多不同的活血动物在笼子里聚集了笼子,为病毒传播提供了机会。因此,武汉市场于2020年1月1日关闭,但现在证据表明这一市场不是爆发的来源。只有武汉证实SARS-COV-2感染的前五个人类病例中的第三个与武汉市场(2)的任何联系,虽然来自现场的环境样本在野生动物被销售的市场上为SARS-COV呈阳性。-2,来自市场动物的组织样本对病毒产生负面。这种病毒是如何从云南蝙蝠到人类的跳跃仍然未知。

到今年第一艘,武汉有41例。一周后,中国调查员报告说,他们确定了原因是一种新的冠状病毒,其遗传序列发表在开放式数据库上。1月18日,当案件数量上升至近200时,武汉超过10,000个家庭参加了一年一度的宴会,以庆祝农历新年。几天后,在农历新年前夕,当许多人前往家庭团聚的家庭城镇时,中国当局通过锁定数百万居住在湖北省的人们来回应案例依据。

武汉的边境被封锁了,不允许任何人进出。人们被要求留在自己的公寓里,增加了家庭以外的人之间的物理距离。学校和大学关闭。所有类型的娱乐场所和大部分公共场所都已关闭。只有必要的企业被允许继续营业。然而,在封锁开始之前,估计有500万人离开了武汉,因此中国周边省份的病例数量激增。到2月初,病毒已经传播到中国大陆的所有省份(3.7万例病例),有武汉旅行史的病例也开始出现在中国境外,如香港、新加坡和美国西海岸。

尽管湖北省实施了封锁,但截至2月初,湖北确诊病例约为2.5万例,一个月后为6.4万例。持续传播9周后,湖北省报告确诊病例64084例,死亡2346例。实际病例数可能要高得多,因为由于缺乏检测包,报告中可能只包括最严重的病例。许多未确诊的轻度感染的存在可能限制了控制这种感染进一步传播的努力。传播速度非常快R0报道为5.7(范围3.8 - -8.9),相比2003年非典爆发的R0 2 - 3,表明SARS-CoV2传染性非典冠状(3)的比得多。解释其更大的遗传性,SARS-CoV-2是传染性最强的前几天感染者成为症状(不像冠,它在症状开始时具有最强的传染性),允许无症状者在不知情的情况下传播感染。与2003年的SARS病毒相比,SARS- cov -2对鼻上皮上的血管紧张素转换酶2 (ACE2)宿主细胞表面受体也有更高的亲和力(4),这可能为SARS- cov -2更强的传染性提供了分子基础。

2020年2月初,湖北封锁开始显现效果;每日新增病例数的增长速度首先开始放缓,然后每天新增病例数在2月中旬开始下降。3月8日,湖北省24小时内新增确诊病例数自1月中旬以来首次低于50例,1周后无新增本地获得性感染病例。3月中旬,湖北的封锁逐步解除,新增病例保持在较低水平。作为世界第一人口大国和新冠肺炎疫情的发源地,中国将疫情传播控制在可控范围内。目前,中国新增感染病例多为境外输入,通过隔离病例、追踪接触者、隔离接触者等措施控制社区传播。

2020年3月11日,当世界各地的多个地点发生社区传播时,在中国大陆境外报道了36%的Covid-19案件,宣布Covid-19是大流行的。届时,中国的爆发已经消退,西欧,主要是意大利,西班牙,德国,法国和英国,已成为新热点。在这些欧洲国家每天的新案件数量的迅速上升促使锁定和未来14天内(Covid-19的一个孵化期),日常新案例计数在达到峰值后,开始掉落。与湖北一样,只有在至少一个潜伏期通过时,锁定的影响只有在锁定开始时仍在孵化期间的新感染者中的症状才能看到症状。

下一个热点发生在3月中旬的美国东北部地区。随着每天的病例数迅速上升,纽约州、新泽西州、康涅狄格州和马萨诸塞州在2020年3月22日或前后实施了全州范围的居家令,并关闭了所有非必要企业。每日新增病例数继续增加,在4月第一周达到峰值,然后在接下来的14天中下降,在6月中旬达到稳定的较低水平,每天新增病例不到1000例,这与中国和欧洲应对封锁的模式类似。然而,如果将确诊病例最多的纽约州视为一个国家,那么该州目前超过43万的病例总数将是第五大病例,排在美国(360万)、巴西(近200万)、印度(近100万)和俄罗斯(近75万)之后。该州一半以上的病例发生在纽约市,该州近一半的人口居住在那里。

尽管逐步缓解了锁定,但这4个美国东北部门在日常新案例中没有看到第二次飙升,并且死亡人数保持稳定。他们的成功反应类似于中国和欧洲国家在控制下进行大流行的成功。这与许多其他美国国家鲜明对比,特别是在南和西南地区,每天都在初步下降或刚刚继续攀升(目前在德克萨斯州的一天超过12,000多种新病例)超过15,000岁的佛罗里达州),超过纽约州的最高日常新案例。这可能是这些国家在这些国家中无法练习身体疏远和使用面部面具的结果。

虽然新病例数的上升可能部分是由于检测增加、COVID-19住院和死亡,但在这些州,不受检测增加影响的指标也在迅速上升。同时,积极的PCR检测的频率上升速度比的增加在这些州(5)测试。新病例的数量作为一个整体我们每天发生的超过70000,这是接近COVID-19病例总数在中国在过去的8个月(约83000)。

为了控制反复发生的局部疫情,一些国家,如中国、新加坡、西班牙、澳大利亚和德国,已经重新实施了区域封锁,这在美国很可能是必要的(6)。封锁已被证明是有效的。一旦社区传播大大减少,就可以逐步放松封锁,同时采取包括检测、隔离病例和迅速追踪和隔离接触者的遏制措施。正如中国和韩国所发生的那样,各国仍将面临从其边境以外的流行地区传入的情况,因此必须继续采取遏制战略。

在以前控制爆发的国家发生锁定措施后,Covid-19的复兴。这些爆发通常是由参加特定事件的大量人员的特点,其中传输通过封闭的室内空间,拥挤的设置和与他人的密切联系人密切相关,而不使用面部面具等任何个人保护。例如,在锁定措施缓解锁定措施后,超过100例与韩国首尔的夜生活场所有关。酒吧和夜总会的酒精中毒的组合,拥挤,人们没有穿着面部面具试图互相谈论,响亮的音乐是典型的高风险环境。喊叫声会使携带病毒的飞沫进一步扩散。空调可能有助于传播,可能会沿着空调气流的路径吹飞沫。另一个因素可能是使用公共厕所,未洗手的手会污染高接触表面,再加上用受sars - cov -2污染的粪便冲无盖厕所会产生气溶胶。

SARS-COV2的传输

SARS-COV2被认为主要蔓延

  • 吸入含有活病毒的大型呼吸液滴喷洒在咳嗽或打喷嚏的1米半径内

其他传播方式包括

  • 吸入含有病毒的微小空气呼吸排放物
  • 触摸被病毒污染的表面,然后触摸眼睛、鼻子或嘴巴
  • 可能是接触传染

超级涂鸦在驾驶2003年SARS爆发方面发挥了非凡作用,可能在当前的Covid-19爆发中发挥重要作用。超级吊具是将感染感染的人比普通受感染者在一起的其他人的感染。多种因素有助于取代预设,包括宿主行为,这些行为增加了敏感的个人,拥挤,通风,不当的隔离程序,传染性差,误诊,毒力和病毒载量不必要的运动,以及与另一种病原体的共同感染.

英国的商人,一个COVID-19 superspreader简约SARS-CoV2在新加坡1月20 - 22日举行的一次会议上,出席了2020年,有109人来自许多不同的国家,至少其中一个是来自湖北,在去法国之前,他传播疾病11的客人在法国阿尔卑斯山的滑雪小屋。随后,他经瑞士飞回英国,直到发现自己携带SARS-CoV2病毒。参加君悦酒店会议的6名马来西亚人、2名韩国人、3名新加坡人也感染了新冠病毒。

预防

最重要的预防措施是通过避免暴露于SARS-COV2的

  • 呼吸和接触预防措施
  • 检疫

呼吸预防措施包括使用口罩。有两种类型的口罩可供选择,外科口罩(无论是医疗产品或其他布质口罩)和n - 95。患者应佩戴外科口罩,这有助于控制呼吸道分泌物,从而保护他人。然而,外科口罩并不足够紧密明确保护未感染的人免于吸入受感染的呼吸排放(尽管它们可能将病毒转移到鼻子和嘴里)。因此,人们与受感染患者接触(如卫生保健提供者、家庭成员)应佩戴N-95口罩,口罩非常贴合,并保护佩戴者免受空气中呼吸排放的影响。

接触的预防措施包括

  • 避免与COVID-19患者密切接触
  • 避免触摸一个人的眼睛,鼻子和没有洗过的手
  • 经常用肥皂和水洗手至少20秒,如果没有肥皂和水,则使用含酒精至少60%的含酒精的洗手液。

经常被多人接触的环境表面(如门把手、浴室设备、键盘和电梯按钮)在每次使用前应使用一次性湿巾清洁。

检疫是至关重要的。对于病人来说,疾病的严重程度有助于确定他们是在医院还是在家里被隔离。与covid -19感染患者有过密切接触的人会在潜伏期(即最后一次接触后14天)期间被隔离在家。

人们家园的室内餐厅和大型派对或社交聚会,人们将在靠近靠近靠近佩戴面罩,以及人们欢呼和喊叫的室内体育赛事是高风险场所一个单身或几个受感染的人的“超级涂层者”事件可以引发大爆发。建议是,大量人群可以在高风险环境中暴露这样的事件,例如夜总会和酒吧,节日,会议和体育赛事,直到社区传播水平低,特别适合人们发育严重的Covid-19(7)的风险较高。

流行病学和传输参考

1.周鹏,杨小莉,王小刚,等:与可能的蝙蝠原产的新冠状病毒有关的肺炎疫苗。自然579:270-273,2020。

2.李Q,guan x,wu p等中国武汉新型冠状病毒感染的肺炎早期传播动态。n Engl J Med382: 1199-1207, 2020 Epub2020年1月29日。doi: 10.1056 / NEJMoa2001316

3.林玉涛,徐超,张志强,等传染性强,传播迅速。新发传染病26(7):1470-1477,2020。doi: 10.3201 / eid2607.200282

4。王志强,王志强,王志强,等:2019-NCOV Spike的Cryo-EM结构在预定构象中。科学367(6483):1260-1263,2020。doi: 10.1126 / science.abb2507

5.The COVID Tracking Project at The Atlantic: State of the States: Florida.https://covidtracking.com/data/state/florida#historical.在7月23,2020七月访问。

6.疾病预防控制中心:2019冠状病毒病(COVID-19):在有当地COVID-19传播的社区实施缓解策略。亚特兰大,乔治亚州,美国卫生和人类服务部,疾病控制和预防中心。2020年5月27日更新。2020年7月23日通过。https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/community/community-mitigation.html.

7.疾病控制和预防中心:2019冠状病毒病(COVID-19):对活动和集会的考虑。亚特兰大,乔治亚州,美国卫生和人类服务部,疾病控制和预防中心。2020年7月7日更新。2020年7月23日通过。https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/community/large-events/consides-for-events-gatherings.html.

2019冠状病毒病:治疗和预防制剂

抗病毒药物

Remdesivir:雷德梅尔是一种腺苷核苷模拟作为前体药物静脉注射给药,宿主细胞的渗透(1)。前药转换在宿主细胞的活性代谢物干扰依赖RNA的RNA聚合酶(一种酶,这种酶催化RNA的RNA模板的复制),从而停止病毒复制。2020年5月1日,瑞德西韦(Remdesivir)在体外和动物模型中被证明可以抑制SARS-CoV-2,是第一个获得FDA紧急批准用于COVID-19的药物。评估瑞德西韦治疗COVID-19有效性的几项临床试验的结果已发表在同行评议的医学期刊上。

第一个临床试验发表于此《柳叶刀》(2)由于中国新冠肺炎疫情已得到控制,该随机、双盲、安慰剂对照临床试验在中国武汉住院的COVID-19严重肺炎伴缺氧呼吸室内空气的成年人中终止,未达到预定样本量。除了76例患者的标准护理治疗外,瑞德西韦治疗(150例患者第1天静脉注射200mg,然后在第2至10天单次注射100mg)没有观察到统计学上显著的益处。然而,瑞德西韦组到临床改善的主要终点时间在数值上比对照组短,特别是在症状出现10天内治疗的患者。尽管两组间无显著差异,但瑞德西韦组的有创机械通气持续时间也比对照组短。研究人员建议,未来的研究应包括早期治疗、更高剂量的瑞德西韦方案,以及瑞德西韦与其他抗病毒药物或与严重COVID-19患者的SARS-CoV-2中和抗体联合,以更好地了解瑞德西韦的潜在有效性。

另一项在多个国际地点进行的研究,也是瑞德西韦的随机、双盲、安慰剂对照临床试验(第1天静脉负荷剂量为200 mg,随后每天100 mg,持续9天);它出现在新英格兰医学杂志5月22日(3)。在随着Covid-19和下呼吸道受累的成年人的成年人中,接受Remdesivir的538名患者恢复了4天(11天),比接受安慰剂的521(15天; P <0.001)。恢复由医院或住院治疗仅供感染控制目的而定义。恢复的时间较短,LED数据和安全监测委员会建议提前未结合数据,以研究国家过敏和传染病研究所的团队成员,因为其潜在的临床效益。

较短的恢复时间在中度疾病患者中最为明显。在不需要补充氧的患者中,瑞德西韦组(5天)和安慰剂组(6天)的中位恢复时间相似,而在需要机械通气或体外膜氧合(ECMO)的患者中,瑞德西韦似乎没有改善预后。此外,14天的死亡率差异不显著;7.1%服用瑞德西韦的患者死亡,11.9%服用安慰剂的患者死亡。然而,基于其他数据的后续分析发现,接受瑞德西韦治疗的患者第14天死亡率显著降低62%(7.6%,对照组12.5%;P < 0.001 4)。

另一项研究比较了5天(200名患者)的结果与10天(197名患者)在住院治疗的Covid-19患者中的雷达尔治疗,患有肺炎的放射学证据,并且在呼吸室空气时缺氧,但不需要机械通风或ECMO(5)。然而,10天治疗组在基线上具有更大的疾病严重程度,而不是5天治疗组;在10天比5天组在10天开始之前,更多患者在机械通风前进行机械通气。调整基线临床状态后,临床改善在5天组中的64%的患者中发生临床改善,在10天组中的54%。

美国国立卫生研究院(NIH) COVID-19治疗指南小组建议使用瑞德西韦最多5天。如果患者在接受瑞德西韦的同时还在接受补充氧治疗,但病情发展到需要高流量氧、无创或有创机械通气或ECMO,则应停用瑞德西韦,因为不确定瑞德西韦是否能给这些患者带来临床益处。指南目前没有对已经在使用高流量氧气、无创或有创机械通气或ECMO的患者开始使用瑞德西韦提出建议,因为这些患者的临床获益存在不确定性(6)。

一项随机、安慰剂对照的临床试验目前正在评估一个喷雾,吸入的版本remdesivir成人年龄在18岁到45岁在美国治疗COVID-19在门诊感染早期阶段,从而流产发展成更严重的阶段,需要住院治疗。remdesivir的吸入配方也会直接将药物输送的主要网站SARS-CoV-2上下呼吸道感染(7)。然而,应该注意的是,在前面的临床试验中,静脉注射remdesivir没有缩短恢复时间的病人不需要补充氧气。在这些患者中,瑞德西韦(5天)和安慰剂(6天)组的恢复时间相似。因此,雾化瑞德西韦是否在非常早期的感染中起作用尚不清楚。

其他抗病毒药物:Favipiravir是一种鸟苷核苷类似物,选择性抑制RNA依赖的RNA聚合酶。它是一种前体药物,在宿主细胞内代谢生成抑制病毒复制的活性三磷酸。该药物可用于口服和静脉注射,并在日本被批准用于治疗流感。它正在中国、印度和俄罗斯销售,用于治疗COVID-19,并正在美国进行临床试验。口服抗病毒药物,如法韦匹拉韦,可以在感染不严重到需要住院治疗的早期阶段进行门诊治疗。

洛匹那韦(Lopinavir)和利托那韦(ritonavir)是一种被批准用于治疗艾滋病毒/艾滋病的药物,在体外试验中被证明可以抑制SARS-CoV-2的复制,但这种药物在临床试验中失败了。7月初,世界卫生组织暂停了对因COVID-19住院患者的试验。美国国立卫生研究院COVID-19治疗指南建议,除临床试验外,不要使用洛匹那韦/利托那韦或其他艾滋病毒蛋白酶抑制剂治疗COVID-19(8)。

氯喹和毒性较低的羟氯喹(HCQ)可以抑制SARS-CoV-2在体外细胞中的复制,但HCQ未能防止猴子感染,而且,无论是单独使用还是与阿奇霉素联合使用,未能治疗感染的猴子(9)。HCQ在一项随机临床试验中也未能治疗早期门诊患者(10)和住院患者(11)的COVID-19;它也被发现对这些病人有害(12)。

世界卫生组织(13)和NIH(14)暂停HCQ的试验作为Covid-19的治疗。美国食品和药物管理局(FDA)撤销了氯喹和HCQ的紧急批准,警告当用于治疗Covid-19(15)时,药物可能对心脏和其他器官引起严重的副作用。NIH Covid-19治疗指南建议使用HCQ,除了临床试验之外除了治疗Covid-19之外的亚丁霉素,除了临床试验(16)。

糖皮质激素

与瑞德西韦相比,瑞德西韦在感染过程早期的住院患者中效果最好,此时病毒复制驱动了致病过程。莱恩和福奇在《纽约时报》的一篇社论中指出新英格兰医学杂志当在感染过程中,当病毒载荷已经下降并且免疫和炎症反应可能是主要司机(17)时,诸如地塞米松或免疫调节剂的免疫抑制药物可能更有效。

2020年6月中旬,报告了对56名患有低氧COVID-19肺炎和生化证据显示高炎症的成年人进行6天疗程的甲基强的松龙的有益效果(18)。一个月后,牛津大学康复协作小组的一项规模更大的研究发表在了新英格兰医学杂志,英国患者与Covid-19住院的患者随机接受口服或IV地塞米松,6毫克/天,最多10天(2,104名患者)或常规护理(4,321名患者)(19)。在接受侵入机械通气(死亡率29.3%vs 41.4%)和接受氧气的基团中发生的有益效果,在没有侵入机械通气的情况下(23.3%vs26.2%),但在随机化的基团中没有呼吸载体(17.8%vs.14.0%)。使用地塞米松的使用已经通过NIH获得最多10天,用于治疗机械通风和需要补充氧气但没有机械通风(20)的患者治疗Covid-19。小组建议使用不需要补充氧气的Covid-19患者使用地塞米松。

免疫调节剂

重组血管紧张素转换酶2:实验室制造的人类可溶性重组ACE-2蛋白可能能够在SARS-CoV-2粘附宿主细胞的ACE2蛋白之前与之结合,从而减少可感染脆弱宿主细胞的病毒数量。人类,可溶性重组ACE-2已经进行第一阶段和第二阶段临床试验在急性呼吸窘迫综合征(21、22和可以抑制SARS-CoV-2感染的人类细胞,以及血管和肾脏“瀑样”体外(23),但重组ACE2尚未在人体内或动物模型中进行测试。

细胞因子抑制剂

白细胞介素-6(IL-6):细胞因子是由某些细胞产生的蛋白质,对感染、免疫反应、炎症和创伤发出协调免疫反应的信号。SARS-CoV-2感染诱导产生所谓的促炎细胞因子,IL-1 β, IL-6,肿瘤坏死因子,这些因子参与炎症的上调。当细胞因子产生过多时,免疫系统会对感染反应过度,这一过程被称为细胞因子风暴。研究人员已经发明了一些药物来阻止细胞因子风暴,而且它们已经被证明对炎症性疾病有效。

在Covid-19中已经研究了几种这些药物,包括托运尤科卢比,Sarilumab和Anakinra,这些药物被批准用于治疗其他免疫和/或炎症综合征。Tocilizumab和Sarilumab是重组人源化的抗白细胞介素-6受体(IL-6R)单克隆抗体,其与IL-6受体结合,阻断IL-6施加其促炎作用。Anakinra是人白细胞介素1受体拮抗剂的重组和微微修饰的版本。Anakinra通过竞争性地抑制IL-1与白细胞介素-1型受体结合来阻断IL-1的生物活性。

托珠单抗:一些小型试验,一些观察性的,一些非随机的,研究了使用托西珠单抗治疗的COVID-19患者。大多数报告发烧消退,炎症标志物升高消退,氧合改善(24-30)。其中一些研究指出,托西珠单抗与细菌重复感染发生率的增加有关。

Sarilumab:药物公司,Regeneron和Sanofi宣布,Sarilumab在194年的Covid-19患者中失败,需要机械通风,而单独的最佳支持性护理(31)。详细结果将于今年晚些时候提交给同行评审的公开。

阿纳基拉:在COVID-19患者的小型观察和回顾性队列研究中,阿纳金拉治疗是安全的,且与临床改善相关(32)。不过,疗效的确认将需要对照试验。

NIH Covid-19治疗指南小组发现数据不足以推荐任何IL-1或IL-6抑制剂,用于治疗Covid-19(20)。

疫苗

疫苗刺激一个人的免疫系统,为特定疾病产生免疫力,保护来自该疾病的人。保护性免疫涉及产生中和抗体,其与病毒结合并触发其余的免疫系统以破坏它。免疫还涉及发育感染或疫苗诱导的SARS-COV-2特异性T细胞。

目前还没有可用的疫苗可以防止人感染SARS-CoV-2或阻止其进一步传播,但世界各地正在开发和测试100多种候选疫苗(33)。这些疫苗大多针对覆盖冠状病毒表面的刺突蛋白,这种蛋白被认为对冠状病毒致病能力至关重要(34)。在感染或接种疫苗后产生的抗体附着在刺突蛋白上,阻止其粘附和进入宿主细胞。为了防止病毒突变株逃避免疫反应的检测,疫苗应该以刺突蛋白上几个不同的关键位点为目标(35)。

目前正在开发各种类型的冠状病毒疫苗。有些疫苗含有全部病毒,这些病毒要么已经被杀死,要么在某种程度上被削弱了,无法致病。重组疫苗是另一种疫苗,在这种疫苗中,病毒蛋白(在这种情况下是刺突蛋白)的基因被插入酵母、细菌或其他类型的细胞,然后在实验室中制造刺突蛋白;刺突蛋白被收集起来,并被放入疫苗中。另一种冠状病毒疫苗将编码刺突蛋白的基因传递给疫苗受体的细胞,受体的细胞读取该基因,组装刺突蛋白,然后引发免疫反应。刺突蛋白基因可以通过一种特殊的装置或载体直接进入受体细胞,载体可以是减毒腺病毒(称为载体)或脂质纳米颗粒。最近,三种候选疫苗的人体志愿者研究结果发表在同行评议的医学期刊上:

Moderna/美国国家过敏和传染病研究所的疫苗使用脂质纳米颗粒封装的SARS-CoV-2刺突蛋白基因(以信使RNA或mRNA的形式)将病毒基因传递到宿主细胞。一项对45名志愿者进行的Moderna疫苗研究的结果发表在《纽约时报》上新英格兰医学杂志2020年7月14日;这是首个研究结果发表在同行评审医学杂志上的候选疫苗。这种疫苗在所有志愿者中诱导了与自然感染后相似的免疫反应,只有轻微的副作用——疲劳、寒战、头痛、肌肉疼痛和注射部位疼痛;随着疫苗剂量的增加,以及在2剂疫苗接种计划的第2剂之后,反应往往更加频繁和严重(36)。第三期疗效试验将于2020年7月下旬开始。

牛津大学/阿斯利康公司的疫苗使用了表达刺突蛋白的黑猩猩腺病毒载体(ChAdOx1)。该疫苗在1000多名18至55岁的成年人中进行了研究,结果于2020年7月20日发表在兰斯t(37)。在第28天,这种疫苗引起了刺突蛋白特异性抗体和t细胞免疫反应的增加,在加强剂量后,所有参与者的中和抗体。与对照组相比,ChAdOx1疫苗组据说出现了轻微的副作用,其中一些副作用通过对乙酰氨基酚缓解。3期疗效试验正在进行中。

CanSino生物制品公司的疫苗也使用了表达刺突蛋白的腺病毒(Ad5)载体。该疫苗在508名18岁至80岁的健康成年人中进行了两种不同剂量的研究,结果也于2020年7月20日发表在《柳叶刀》(38)。该疫苗引发中和抗体,超过90%的受助剂显示出两剂量的T细胞反应。55岁及以上的人和那些早先接触腺病毒载体的人有点较低的液体抗体反应,但这些因素并不影响T细胞反应。没有注意到严重的不良事件。中国军方于2020年6月25日批准了疫苗,作为士兵的“特别需要的药物”。

辉瑞/BioNTech的疫苗与Moderna疫苗类似,使用了mRNA和脂质纳米颗粒载体,早期研究结果已在网上公布,但尚未出现在同行评议的期刊文章中。第三期疗效试验将于2020年7月下旬开始。

Inovio疫苗使用DNA质粒(双链DNA的小圈)编码来产生刺突蛋白。质粒通过一种特殊的专利装置,通过皮内或肌肉内注射直接导入宿主细胞,这种装置产生短暂的电脉冲,可逆地打开宿主细胞的小孔,允许质粒进入。来自制造商的人体研究结果只出现在网上(39)。

卡介苗(Bacillus calmete - guerin, BCG)疫苗是在20世纪初开发的,用于保护婴儿预防结核性脑膜炎和粟粒结核。尽管没有证据表明卡介苗可以减轻冠状病毒感染,但旨在测试该疫苗对冠状病毒有效性的多项随机对照试验中的第一项于2020年4月在澳大利亚的医生、护士、呼吸治疗师和其他卫生保健工作者中启动(40)。

康复等离子体

从COVID-19康复的人的血浆中含有被认为能够中和病毒的抗体。

临床标签,随机临床试验与SARS-COV-2穗受体抗体滴度比于或等于1:640,在103名医疗中心的严重或危及生命的Covid-19中的标准护理中,具有大于或等于1:640在武汉,中国。由于武汉Covid-19爆发的控制,该研究提前终止;在28天内临床改善的主要结果中的群体之间没有显着差异(41)。然而,疾病发作后约1个月给出了颠膜血浆。

另一项小型试验报告了39例不需要插管的住院患者与回顾性匹配对照患者相比,其康复期血浆中和效价稀释大于1:320的益处(42例)。因此,FDA批准对严重或立即危及生命的COVID-19感染患者使用恢复期血浆,如果患者的医生要求对单个患者进行紧急IND(43)。此外,“用于COVID-19患者治疗的恢复期血浆扩大获取”项目是美国正在进行的开放标签非随机方案,主要旨在为患有严重或危及生命(危急)COVID-19的成年患者提供恢复期血浆(44)。病人输1或2单位(200至500毫升)的恢复期血浆。

单克隆抗体

单克隆抗体(mAb)是实验室制作的,用于攻击特定的抗原;在SARS-COV-2的情况下,MAb靶向尖峰蛋白上的ACE2受体结合结构域。人源化MAb是通过将人抗体与与靶抗原结合的小部分或兔MAb组合的人抗体组合通过与靶抗原结合的人抗体组合;人类部分使得人体免疫系统不太可能破坏。

一些产品将包括针对刺突蛋白不同位点的2种单克隆抗体的组合。与只针对一个特定位点45的抗体相比,针对尖刺蛋白ACE2受体结合区域的几个不同关键位点的单克隆抗体混合物,可以降低病毒突变导致耐药菌株出现的可能性。

由于大多数单抗的半衰期很长(约3周),单次输注被认为是足够的。单克隆抗体有可能用于对接触过COVID-19患者的人的预防和对COVID-19患者的感染治疗。例如,单克隆抗体可用于保护老年人和那些可能在接种疫苗后无法产生强大保护反应的潜在共病患者。在疫情爆发期间给疗养院居民注射单克隆抗体可能会限制感染的传播。

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