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covid-19治疗性和预防剂

内容最后修改于2021年3月

Covid-19资源主页

作者:Matthew E. Levison,医学博士,德雷克塞尔大学医学院兼职教授

2月25日,2021年

在呼吸道分泌物的SARS-COV-2病毒载量之前,期间和症状出现后的数天急剧上升。因为病毒复制在SARS-CoV的-2感染的早期阶段是特别活跃,因此认为控制借助于病毒复制SARS-CoV的-2基于抗体的治疗和抗病毒药物可具有最大的影响宿主有有效的免疫反应,而免疫调节剂可能有更大的效力之后在疾病过程中,当高炎症状态可以占主导地位。

代理摘要

多家代理商正在评价治疗和预防,但在这个时候只有极少数令人失望的批准或令人信服地证明是有益的。

瑞德西韦是目前由FDA批准的唯一抗病毒药物用于治疗Covid-19(1)然而,瑞德西韦需要每天静脉注射,限制了其在住院病人中的使用,而且已经发现它只对病情严重到需要补充氧气的病人有益。

SARS-COV-2基于抗体的疗法在对bamlanivimab单克隆抗体(也被称为LY-CoV555和LY3819253,礼来)或casirivimab + imdevimab(也被称为REGN-COV2, Regeneron)的研究中,发现对感染早期的门诊患者有益。这两种单抗产品均可通过紧急使用授权(EUA)向COVID-19门诊患者提供,已证明可降低呼吸道分泌物中的病毒载量,改善处于疾病进展高风险的门诊患者的症状,并减少住院和急诊次数(2,3)。

糖皮质激素特别是地塞米松,在Covid-19后面给出,当已经发现对感染占感染造成的夸张的免疫/炎症反应时,在需要补充氧的住院患者中提高存活率,在需要机械通气的患者中观察到的效果最大.

单克隆抗体

单克隆抗体是实验室生产的抗体蛋白,被设计成与特定抗原位点结合。人源化单克隆抗体是来自非人类物种的抗体,其蛋白质序列经过修改,以增加它们与人类自然产生的抗体的相似性,使它们不太可能被人体免疫系统破坏。单克隆抗体已成功用于治疗埃博拉病毒和呼吸道合胞病毒引起的病毒感染。

SARS-CoV-2单克隆抗体与SARS-CoV-2病毒表面刺突蛋白ACE2受体结合区域(RBD)的特定位点结合,与宿主细胞表面ACE2受体竞争,阻止病毒进入宿主细胞。

因为大多数单克隆抗体(约3周)的长半衰期,单次输注被认为是足够的。单抗必须同时用于预防人谁已经在人们COVID-19的早期阶段接触到有人用COVID-19和治疗感染的潜力,他们已经安装了有效的免疫应答之前。单克隆抗体也可以用来保护老年人和那些有潜在的合并症可能无法安装接种后一个强大的保护性反应谁。爆发期间给予疗养院单克隆抗体可能会限制感染扩散。

NIH Covid-19治疗指南小组认为数据不足以建议使用Bamlanivimab或Casirivimab加上Imdevimab以用于治疗轻度至中度Covid-19的门诊病。目前的比较数据也不确定是否存在Bamlanivimab和Casirivimab Plus Imdevimab(4,5)之间存在临床疗效或安全性差异。EUA将这些mAb限制在Covid-19的门外。住院治疗Covid-19的患者不应在临床试验之外接受Bamlanivimab或CasiRivimab加上IMDevImab。

康复的等离子体

COVID-19康复患者的血浆中通常含有能够中和SARS-CoV-2病毒的抗体。

一项开放标签、随机临床试验(6)比较了中国武汉7家医疗中心103例重症或危及生命的COVID-19住院患者的康复期血浆中SARS-CoV-2峰值受体抗体滴度大于或等于1:640的标准护理。该研究由于武汉新冠肺炎疫情的控制而提前终止,发现两组在28天内到临床改善的时间上没有显著差异。然而,恢复期血浆是在疾病发病约1个月后给予的。

另一项小型试验报告了与回顾性匹配对照患者相比,39名不需要插管的住院患者从康复期血浆中获得的中和效价稀释大于1:320的益处(7)。FDA授权应急使用患者恢复期的等离子体严重或立即危及生命的感染COVID-19如果病人的医生请求一个病人紧急试验性新药(印第安纳州)应用程序(8)。超过70000病人在美国收到COVID-19恢复期的等离子体通过梅奥诊所的“扩大获取计划”(EAP)是一种开放的方案,不包括未经治疗的对照组,主要设计用于为患有严重或严重疾病的成年患者提供治疗危险的危及生命(关键)Covid-19进入康复等离子体(9)。梅奥诊所EAP于2020年8月28日停止,当时FDA授权康复等离子体的紧急使用。

在梅奥诊所(Mayo Clinic EAP)一项回顾性队列研究(发表于2021年1月)中,对一组在康复期输血和30天死亡率中获得抗体水平数据的住院COVID-19成人进行了研究,在输血前未接受机械通气的患者中,输血高抗体滴度的恢复期血浆比仅输血低抗体滴度血浆更有益,特别是在确诊后72小时内输血时:在3082例患者中,高滴度组的515例患者中有115例(22.3%)在恢复期输血后30天内死亡,中滴度组的2006例患者中有549例(27.4%),低滴度组的561例患者中有166例(29.6%)在输血后30天内死亡。然而,美国国立卫生研究院COVID-19治疗指南小组(最近更新于2020年10月9日)发现,数据不足以建议使用COVID-19康复期血浆治疗COVID-19(11)。

根据梅奥诊所扩大准入方案的临床研究结果以及其他小型试验,FDA于2021年2月4日更新了紧急使用授权(EUA):仅应使用高滴度恢复期血浆,且仅适用于疾病病程早期住院患者和体液免疫受损、不能产生足够内源性抗体反应的患者。低滴度恢复期血浆不再被授权使用

抗病毒药物

Remdesivir:瑞德西韦是腺苷核苷类似物,其作为前药静脉内施用,宿主细胞更渗透(12)。该前药在宿主细胞内转化为干扰RNA依赖性RNA聚合酶的活性代谢物(催化来自RNA模板的RNA复制的酶),从而停止病毒复制。已被证明在体外和动物模型中抑制SARS-COV-2的雷级肽是第一批从FDA获得紧急授权的药物于2020年5月1日在Covid-19中使用。几种临床试验评估的结果Remdesivir在Covid-19中的有效性已在同行评审医学期刊上发表。

首先这些临床试验的结果发表在《柳叶刀》2020年5月16日。该随机、双盲、安慰剂对照临床试验在中国武汉住院的COVID-19严重肺炎和缺氧的成年人呼吸室内空气,由于中国COVID-19疫情得到控制,在达到预定样本量之前终止。除了76例患者的标准护理治疗外,瑞德西韦治疗(150例患者第1天静脉注射200mg,然后在第2至10天单次注射100mg)没有观察到统计学上显著的益处。然而,瑞德西韦组到临床改善的主要终点时间在数值上比对照组短,特别是在症状出现10天内治疗的患者。尽管两组间无显著差异,但瑞德西韦组的有创机械通气持续时间也比对照组短。研究人员建议,未来的研究应包括早期治疗、更高剂量的瑞德西韦方案,以及瑞德西韦与其他抗病毒药物或与严重COVID-19患者的SARS-CoV-2中和抗体联合,以更好地了解瑞德西韦的潜在有效性。

接下来的研究中,在多个国际网站做,也是一项随机,双盲,安慰剂对照的临床remdesivir的试验(第1天200毫克IV负荷剂量,其次是100毫克,每日最多延长9天);它出现在新英格兰医学杂志2020年5月22日。在这项针对因COVID-19住院并涉及下呼吸道的成年人的试验中,接受瑞德西韦治疗的538名患者比接受安慰剂治疗的521名患者(15天)恢复快4天(11天);P < 0.001)。康复定义为出院或仅为控制感染而住院。由于恢复时间较短,数据和安全监测委员会建议美国国家过敏和传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)的研究团队成员尽早解开数据盲,因为它有潜在的临床益处。较短的恢复时间在中度疾病(接受低流量氧疗)患者中最为明显。对于病情较严重的患者,即在研究入组时需要高流量氧疗或无创通气、机械通气或ECMO的患者,没有发现任何益处,但该研究没有能力检测亚组之间的差异。不需要补充氧的患者中位恢复时间与瑞德西韦组(5天)和安慰剂组(6天)相似。在14天的死亡率方面,服用瑞德西韦的患者中有7.1%死亡,服用安慰剂的患者中有11.9%死亡,两者之间的差异没有统计学意义。然而,基于其他数据的后续分析发现,接受瑞德西韦治疗的患者第14天死亡率显著降低62%(7.6%,对照组12.5%; P < 0.001—15).

另一项研究比较了有肺炎放射学证据、呼吸室内空气时缺氧但不需要机械通气或ECMO的COVID-19住院患者接受瑞德西韦治疗5天(200例)和10天(197例)的结果(16)。然而,10天治疗组的疾病严重程度基线高于5天治疗组;在开始治疗前10天进行机械通气的患者多于5天组。调整基线临床状态后,5天组有64%的患者在第14天出现临床改善,10天组有54%。

美国国立卫生研究院COVID-19治疗指南小组说,有支持或反对使用谁不需要补充氧气住院患者remdesivir的数据不足,而是说,如果这些患者在疾病进展高危它的使用可能是合适的(1).美国国立卫生研究院小组独自建议住院需要最少的补充氧气(例如,通过鼻管)CO​​VID-19例患者在使用remdesivir的。如果这些患者需要增加氧气和谁通过高流量的设备或无创通气,remdesivir加地塞米松需要氧气量的患者推荐(1)。在需要有创机械通气或ECMO住院的患者,单纯地塞米松建议,但remdesivir加地塞米松可考虑谁最近被插管(1)患者。

对于不需要侵入式机械通气和/或ECMO的患者的雷达维尔治疗的推荐持续时间为5天;如果患者没有证明临床改善,则可以延长10天(1,17)。需要侵入式机械通气和/或ECMO的患者的推荐总治疗持续时间为10天(1)。

一项随机、安慰剂对照的临床试验目前正在评估一个喷雾,吸入的版本remdesivir成人年龄在18岁到45岁在美国治疗COVID-19在门诊感染早期阶段,从而流产发展成更严重的阶段,需要住院治疗。瑞德西韦的吸入配方还将直接将药物输送到上、下呼吸道SARS-CoV-2感染的原发部位(18)。然而,需要注意的是,在之前的临床试验中,静脉注射瑞德西韦并没有缩短不需要补充氧的患者的恢复时间。在这些患者中,瑞德西韦(5天)和安慰剂(6天)组的恢复时间相似。因此,雾化瑞德西韦是否在非常早期的感染中起作用尚不清楚。

其他抗病毒药物:法匹拉韦是一种鸟苷核苷类似物,选择性地抑制RNA依赖的RNA聚合酶。它是一种前体药物,在宿主细胞内代谢生成抑制病毒复制的活性三磷酸。该药物可用于口服和静脉注射,并在日本被批准用于治疗流感。它正在中国、印度和俄罗斯销售,用于治疗COVID-19,并正在美国进行临床试验。如果随机对照临床试验显示有效,那么在感染还没有严重到需要住院治疗的早期阶段,使用favipiravir这样的口服抗病毒药物可以允许进行门诊治疗。

伊维菌素是,用于治疗几种寄生虫感染(包括盘尾丝虫病,蠕虫病,和疥疮)的药物,已显示出在体外具有广谱抗病毒活性,抑制SARS-CoV的-2,登革热,寨卡,HIV的复制,并且黄热病在细胞培养。然而,药代动力学和药效学研究表明,达到血药浓度必需的SARS-COV-2抗病毒活性需要的剂量给药高达100倍,比批准用于人类更高。伊维菌素没有被批准用于治疗任何病毒感染,包括SARS-COV-2感染。因为随机临床试验和患者伊维菌素使用与回顾性队列研究COVID-19已公布的有显著方法的局限性,美国国立卫生研究院COVID-19治疗指南小组建议反对使用伊维菌素对COVID-19的治疗,除了在临床试验(19)。美国食品药物管理局发出警告,在四月2020伊维菌素打算用于动物不应该被用于人类治疗COVID-19(20)。

Lopinavir和Ritonavir.已经显示出批准治疗艾滋病毒/艾滋病的组合,以抑制SARS-COV-2的复制,但使用典型的Lopinavir / Ritonavir实现的血浆药物浓度远远低于抑制SARS-COV所需的水平-2复制(21)及其组合在临床试验中失败(22)。同样,Darunavir / Cobicistat另一种批准治疗艾滋病毒/艾滋病的组合,对于治疗Covid-19(23)无效。7月初,世界卫生组织在住院治疗Covid-19的患者中暂停了Lopinavir / Ritonavir的试验。NIH Covid-19治疗指南建议使用Lopinavir / Ritonavir或其他HIV蛋白酶抑制剂用于治疗Covid-19,除了临床试验(24)。

氯喹和毒性较小的版本,羟氯喹(HCQ)可以抑制SARS-COV-2在体外复制细胞,但HCQ未能预防猴子的感染,并且HCQ单独或与阿奇霉素组合,未能治疗感染的猴子(25)。HCQ还在随机临床试验中失败,以治疗遗出剂的早期Covid-19(26),未能治疗住院患者的Covid-19(27);它也发现了这些患者有害(28)。

世界卫生组织(29名)和美国国立卫生研究院(30名)停止了HCQ治疗COVID-19的试验。美国食品和药物管理局(FDA)撤销了氯喹和HCQ的紧急批准,并警告称,用于治疗COVID-19时,这两种药物可能对心脏和其他器官造成严重副作用(31)。美国国立卫生研究院COVID-19治疗指南小组建议,除临床试验外,在未住院和住院患者中,不要使用氯喹或HCQ与阿奇霉素一起或不使用阿奇霉素治疗COVID-19,专家组建议在治疗COVID-19时不要使用大剂量氯喹(600mg,每日两次,持续10天)(32)。

重组血管紧张素转换酶2 (ACE2)实验室制造的人类可溶性重组ACE2蛋白可能能够在SARS-CoV-2粘附宿主细胞的ACE2蛋白之前与之结合,从而减少可感染脆弱宿主细胞的病毒数量。人可溶性重组ACE2已在急性呼吸窘迫综合征的1期和2期临床试验中进行了测试(33,34),并能在体外抑制SARS-CoV-2感染人类细胞,以及血管和肾脏“类器官”(35)。尽管人类重组可溶性ACE2尚未在动物模型中进行测试,但据报道,首例重症COVID-19患者已被人重组可溶性ACE2“成功”治疗(36)。

免疫调节剂。

糖皮质激素:博士。车道和fauci在一个社论中指出新英格兰医学杂志该免疫抑制药物,如地塞米松,或其它免疫调节剂可稍后在SARS-CoV的-2感染的过程中,当病毒载量下降和免疫和炎症反应可能是疾病(37)的主要驱动力是更有效。

2020年六月中旬,报道了56名成人缺氧COVID-19肺炎和hyperinflammation的生化证据(38)一甲基强的松龙6天的课程的有益效果。一个月后,从COVID-19疗法(RECOVERY)协作组的随机评价在牛津大学一个更大的研究结果发表在新英格兰医学杂志.在这项研究中,英国COVID-19住院患者随机接受口服或静脉地塞米松6mg /天,持续10天(2104例患者)或常规护理(4321例患者- 39例)。地塞米松在接受有创机械通气的组(死亡率29.3% vs 41.4%)和接受无创机械通气的组(23.3% vs 26.2%)出现了有益效果,但在随机分组时没有接受呼吸支持的组(17.8% vs 14.0%)没有出现有益效果。对于需要机械通气或ECMO的住院患者,美国国立卫生研究院COVID-19治疗指南小组(NIH COVID-19治疗指南小组)已批准使用地塞米松单独治疗COVID-19 10天或直到出院(1)。地塞米松联合瑞德西韦推荐用于少量补充的住院患者需要增加鼻氧补充量、通过高流量设备供氧或无创通气的患者,以及最近插管的患者可以考虑(1)。

如果没有地塞米松,可以使用其他糖皮质激素,如强的松、甲基强的松或氢化可的松。专家组建议对未住院或正在住院但不需要补充氧气的COVID-19患者不使用地塞米松。

干扰素

干扰素是一类具有抗病毒特性的细胞因子。在一项双盲、安慰剂对照试验中,吸入干扰素-1a被发现对COVID-19住院的非通气患者有益(40例),而一项开放标签、随机临床试验没有发现皮下干扰素-1a对严重COVID-19患者有益(41例)。美国国立卫生研究院COVID-19治疗指南小组建议,除临床试验外,不要使用干扰素治疗重症或危重型COVID-19患者(42)。

细胞因子抑制剂:细胞因子是由某些细胞产生的蛋白质,其向感染,炎症和创伤发出协调的免疫学反应。SARS-COV-2感染可以诱导hyper-inflammatory反应(如肺动脉栓塞> 10倍正常的价值观,C反应蛋白(CRP) > 10倍正常价值和/或铁蛋白≥1000 ng / mL),高血清水平的促炎细胞因子(如干扰素γ干扰素γ,肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)、白介素- 1β(il - 1β),和白介素6 (il - 6)),所有这些都与疾病严重程度和死亡有关。一些靶向细胞因子的药物,包括西妥昔单抗、托西珠单抗、sarilumab、anakinra、Janus激酶(JAK)抑制剂(如baricitinib)和布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,已被提议用于治疗COVID-19。

Siltuximab是一种重组人生小鼠嵌合单克隆抗体,其与IL-6结合,阻断IL-6至IL-6受体的结合。Tocolizuab和Sarilumab是重组人源化单克隆抗体,其靶向白细胞介素-6受体(IL-6R),阻止IL-6施加其促炎作用。Anakinra是人白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1RA)的重组和微微修饰的版本。Anakinra通过竞争性地抑制IL-1与白细胞介素-1型受体结合来阻断IL-1的生物活性。Baricitinib,Janus激酶(Jak)抑制剂,阻断用于促炎细胞因子的细胞内信号通路。Bruton的酪氨酸激酶(BTK)抑制剂通过B细胞运输,趋化性和粘附性所需的B细胞表面受体阻断细胞因子信号。

托克里替2021年2月11日的新闻稿报告了Covid-19治疗(恢复)试验的随机评估的初步结果,其中超过4,000名与严重的Covid-19住院病人(所需的氧气并有炎症的证据)是随机的为了接受杀菌剂或通常护理(两组患者的82%也用全身皮质类固醇治疗,例如地塞米松---43)。这种恢复试验发现,与皮质类固醇相结合,康康菌草具有轻微但统计学意义的死亡率;29%的幼王治疗的患者在28天内死亡,而33%的患者患有常规护理(p = 0.007)。Tocilizumab减少了从38%到33%(P = 0·0005)的进入侵入机械通气的可能性,并缩短了排出的时间。这些益处发生在所有患者亚组中,包括将氧气通过面罩通过面部掩模到需要机械通气的副群。然而,Tocilizumab没有减少侵入机械通气的时间。有限的已发表数据描述了Covid-19患者中硅纤维蛋白,Sarilumab和Anakinra的疗效。2020年8月27日的NIH面板,在释放回收康洛替南省试验的结果之前,建议使用抗IL-6受体单克隆抗体(例如,Sarilumab,Tocolizumab)或抗IL-6单克隆抗体(Siltuximab)用于治疗Covid-19,除了临床试验(44)和NIH小组表示,数据不足以推荐或反对使用白细胞介素(IL)-1抑制剂,例如Anakinra的使用 treatment of COVID-19 (45).

美国国立卫生研究院COVID-19治疗指南小组建议反对使用布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,如acalabrutinib,依罗替尼,和zanubrutinib的;和Janus激酶(Jak)抑制剂,如Ruxolitinib和Tofacitinib;用于治疗Covid-19,除临床试验外(46)。

Baricitinib:在一项随机对照临床试验中,有肺炎证据的COVID-19住院患者接受了JAK抑制剂baricitinib或安慰剂(两组均接受瑞德西韦),baricitinib和瑞德西韦的联合治疗与更短的康复时间有关。与安慰剂组相比,尤其是在接受高流量氧疗或无创通气的患者中,临床状态改善更快(47)。Baricitinib获紧急使用授权(EUA),用于需要补充氧、有创机械通气或体外膜氧合(ECMO)的住院的COVID-19成人和2岁以上儿童。与皮质类固醇+/-瑞德西韦相似。美国国立卫生研究院COVID-19治疗指南小组认为,在可使用皮质类固醇的病例中,数据不足以推荐baricitinib与瑞德西韦联合使用。在罕见情况下,不能使用皮质类固醇代替,NIH专家组建议在需要补氧的住院、非插管患者中使用baricitinib联合瑞德西韦治疗COVID-19(48)。专家组建议在没有瑞德西韦的情况下,除非在临床试验中,否则不要使用baricitinib。专家小组没有足够的数据来建议是否使用baricitinib联合皮质类固醇治疗COVID-19。由于这两种药物都是有效的免疫抑制剂,因此有可能增加感染的风险。

抗栓治疗患者COVID-19

高铲状态可能使Covid-19的过程复杂化。静脉并发症包括深静脉血栓形成(DVT)和肺部栓子(PE)。动脉并发症包括可能导致缺血性卒中,肢体缺血或心肌梗塞的血栓形成。肺部微血管血栓形成损害氧气交换。年龄较大,男性性,肥胖,癌症,静脉血栓栓塞(VTE)的历史,或严重Covid-19患者的可血管疾病患DVT和PE的风险高于轻度或无症状疾病。

由于出血的增加是一种已知的全剂量抗凝并发症,这是用于Covid-19住院的成年人的大型跨国临床试验,与较低剂量的抗凝血剂剂量相比,用于降低剂量方案,例如用于预防住院患者的血栓。一组由患有非ICU医院护理的患者组成,另一个患者在注册时需要ICU护理的患者。ICU的护理水平被定义为需要高流量的鼻氧,侵入性或非侵入性机械通气,血管加压剂治疗或体外膜氧合(ECMO)载体。

2020年12月21日,临床试验的一部分,涉及严重COVID-19要求患者ICU的护理水平入学停顿了一下,因为临时分析发现高,治疗剂量的抗凝药物并没有减少对器官的需要支持和死亡率,降低相比,预防性剂量的抗凝(49)。入组时不需要ICU护理的患者继续纳入试验。

在2021年1月22日的基础上,大型临床试验的中期业绩超过1000中度病全球进行的,非ICU住院的患者,全剂量肝素,除了是安全的,均优于通常给予的剂量预防血栓住院患者-关于对重要器官的支持的需求的减少,其定义为住院天数不需要高流动鼻氧,侵入性或无创机械通气,升压药疗法,或ECMO支持和住院死亡率(50)。在可能的死亡率降低的趋势,也观察到,正在进一步研究。

最新的美国国立卫生研究院COVID-19治疗指南小组抗栓治疗的患者COVID-19目前说,有足够的数据来建议,要么预防的住院COVID-19或反对使用溶栓或更高的比抗凝治疗的VTE的预防剂量临床试验的患者外。然而,美国国立卫生研究院专家组准则的日期是2020年12月17日,在最佳的抗凝血剂量的临床试验的中期业绩前减少非ICU和重症监护病房住院的患者血栓并发症COVID-19(见上文),以及他们的建议可能不能反映这些发现(51)。

美国国立卫生研究院小组还建议:

  • 无论在COVID-19的住院危重患者中使用抗凝或抗血小板治疗时,低分子肝素或未分离肝素优于口服抗凝药物,因为其半衰期较短,能够静脉或皮下给药,且药物-药物相互作用较少。
  • 对于未住院的COVID-19患者,除非患者有其他治疗指征或正在参与临床试验,否则不应启动抗凝和抗血小板治疗以预防静脉血栓栓塞或动脉血栓形成。
  • 发生血栓栓塞事件或高度怀疑患有血栓栓塞疾病的COVID-19患者应按照非COVID-19患者的护理标准,进行治疗剂量的抗凝治疗。
  • 需要ECMO或持续肾替代治疗(CRRT)的COVID-19患者,或有导管或体外过滤器血栓形成的患者,应按照非COVID-19患者的标准机构方案进行治疗。

参考文献

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