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解说:冠状病毒变异和COVID-19大流行

评论
6/24/2021马修·e·奥尔特 德雷塞尔大学医学院,医学博士;

冠状病毒RNA基因组由3万个核苷酸组成。当病毒复制时,错误,即突变,有时发生在核苷酸序列中。许多突变是无关紧要的;有些突变会削弱病毒;另一些则使病毒具有生存优势,例如通过增强传播。具有生存优势的突变体最终会成为病毒的主导版本。随着时间的推移,病毒可能积累多种突变。一组具有相同遗传特征突变的病毒被称为变异病毒。变异也被称为谱系或支系。

变体导致COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2被不同的组织命名为不同的名称,但世界卫生组织最近通过用希腊字母命名变体来解决这一问题。在前5种变异中,首次在英国发现的阿尔法变异也被称为B.1.1.7;beta,首先在南非发现,也被称为B.1.351;γ,首先在巴西被发现,也被称为P.1;首先在印度发现的三角洲,也被称为B.1.617.2;首先在美国(加利福尼亚)发现的,也被称为B.1.427和B.1.429(1)。

变异的关注(VOC)是那些有公共健康后果的变体,通常是因为它们具有以下一种或多种特性:

  • 更可传递
  • 导致更严重的疾病
  • 不容易被抗体(包括以前感染或接种产生的抗体,以及治疗性单克隆抗体)中和
  • 不容易通过诊断检测,如PCR(聚合酶链反应)检测(2)

在美国,alpha、beta、gamma、delta和epsilon变量被指定为VOC(1)。

许多VOCs涉及SARS-CoV-2刺突蛋白(由1273个氨基酸组成)的一个或多个突变。刺突蛋白与宿主细胞表面受体、血管紧张素转换酶2 (ACE2)和蛋白酶TMPRSS2相互作用,允许病毒结合,然后与宿主细胞融合。一旦融合,病毒将其RNA释放到宿主的细胞质中,在那里进行复制。刺突蛋白有两个亚基,S1和S2。S1包含受体结合域(RBD),这对于结合人类ACE2受体尤为重要。S2介导膜融合。突变影响刺突蛋白,特别是其RBD(氨基酸位置319-541),可以影响病毒的传染性。虽然目前尚不清楚吸入多少SARS-CoV-2颗粒才能导致感染,但对于一种更善于与ACE2受体结合的病毒来说,这个数字可能较低。此外,由于峰值蛋白质也是一个主要SARS-CoV-2病毒成分被免疫系统和分子诊断测试,突起蛋白的变化可能影响抗体的能力(自然或治疗)中和病毒,也损害鉴定分子诊断测试。

刺突蛋白突变可能涉及氨基酸缺失或替换。取代是指特定的氨基酸取代及其在穗突蛋白氨基酸序列中的位置。例如,在D614G突变中,穗突蛋白氨基酸序列614位的天冬氨酸(D)被甘氨酸(G)取代。一个给定的突变可能存在于多个变异中,每个变异可能有多个突变。

一些常见的担忧变体

的名字

突变

影响*

变体

D614G

614位天冬氨酸(D)被甘氨酸(G)取代

首次出现于2020年2月的欧洲

增强与ACE-2受体的结合,呼吸道中较多的传染性病毒,并增加传播性

与疾病严重程度增加或抗体结合减少无关

,,,和

E484K

484位谷氨酸(E)被赖氨酸(K)取代

既往感染或接种疫苗导致的免疫力下降,以及对某些单克隆抗体治疗的易感性降低

Beta,Gamma和,在英国,一些alpha

L452R

452位亮氨酸(L)被精氨酸(R)取代

增加传输;降低对一些单克隆抗体、恢复期抗体和接种后抗体的易感性

三角洲和埃斯利昂

N501Y

第501位的天门冬酰胺(N)被酪氨酸(Y)取代

增强与ACE2受体的结合

,和

*与原始SARS-COV-2病毒相比

由于其增加的传播能力,alpha、beta、gamma和delta变异已经在世界范围内传播,alpha变异在155个国家被证实,beta在144个国家被证实,gamma在61个国家被证实,delta在66个国家被证实(3)。

Alpha Variant(B.1.1.7)

alpha变体首先在肯特,一个郡,英格兰的一个县,并于2020年9月在伦敦(4)。在接下来的几个月内,这种变体比当时循环的其他变体传播得更快,在英国迅速变得优势(仅通过更可传播的Delta变体越来越多)。alpha Variant于2020年11月抵达美国。到2021年1月,它已经蔓延到至少30个美国各州,每周增加一倍,并在2021年3月在许多美国各国中成为占主导地位的变种(5)。在2021年5月8日,α变异达到美国新感染的70%,然后在2021年6月5日下降至60.5%的新感染,并在2021年6月19日再次下降至52.2%的新感染。它被更传播的变体更换了三角形(6)。

alpha变异由23个突变定义,其中8个突变(6个编码氨基酸变化,2个缺失)位于刺突蛋白(7)。刺突蛋白内69位和70位氨基酸缺失导致“刺突基因靶失败”(SGTF),即探针无法用一种常用的基于pcr的诊断方法检测s基因目标;检测其他目标,包括核衣壳(N)和ORF1ab基因不受该突变的影响。SGTF已被用于替代全基因组测序,在患者标本中识别alpha变异(8)。

在英国,阿尔法变异被认为与死亡风险的增加有关,但是需要更多的研究来证实这一点。带有E484K突变的阿尔法变异不仅传播得更快,而且比没有这种突变的阿尔法变异更善于躲避免疫(10)。

在第二次接种后14天或以上,两剂辉瑞- biontech mRNA疫苗预防任何阿尔法变异感染的有效性为89.5%,在预防严重、危急或致命疾病方面的有效性超过97%(11)。

Beta (B.1.351), Gamma (P.1)和Epsilon (B.1.427, B.1.429)变异

β变体它于2020年12月在南非首次被发现,在那里仍然占主导地位。这变种是首先发现在美国在2021年1月底,但目前在美国占不到1%的感染在卡塔尔,2剂Pfizer-BioNTech mRNA疫苗的有效性,以防止感染β变异为75%,和97%以上在预防严重,批评或致命的疾病。

γ变体在2021年初在日本机场的常规筛查期间首次检测到巴西的旅行者中检测到。这场变体在巴西占主导地位,遍布南美洲(12)它占6021年6月19日的16.4%的感染,在美国,在上个月内几乎翻了一番(13)。必须密切关注这种新型变体。

ε变体于2021年2月在加州首次确诊,但目前占美国感染病例的不到1%(13例)。

Delta Variant(B.1.617.2)

在印度占主导地位的delta变体比alpha变体的传播率高40%,而alpha变体本身的传播率比原始病毒株高50%。在英国,delta变异已经取代了其他变异,目前在所有基因分析的新病例中占96%。

delta变异感染的症状明显不同,通常包括头痛、喉咙痛和流鼻涕,而不是COVID-19的典型症状(如咳嗽、发烧、嗅觉或味觉丧失)。

delta变异比alpha变异更容易导致住院治疗,尽管主要在年轻人中传播。在英国,尽管主要在未接种疫苗的人群中传播,但约6%的新病例发生在完全接种疫苗的人群中,26%的新病例接受了1剂疫苗(14)。在delta变异检测呈阳性后28天内记录的42例死亡病例中,23例未接种疫苗,12例完全接种疫苗,7例只接种了一剂疫苗(14)。由于德尔塔变体的扩散,英国计划于2021年6月21日取消所有剩余的公共卫生限制,这是从2021年3月开始的四步重开的最后一步,现在被推迟了4周。

英国的情况可能预示着美国将发生的情况,即delta变体取代alpha变体成为新病例的病因;delta变异从2021年4月初的0.1%的新病例,到2021年6月5日的9.5%,到2021年6月19日的20.6%,大约每10天翻一番(13)。

然而,有证据表明,辉瑞-生物科技和阿斯利康的两剂疫苗对delta变种和对alpha变种保持相似的有效性。在最近的一次新闻发布会上,英国公共卫生说2剂量的Pfizer-BioNTech疫苗有效预防住院96%和88%有效预防症状的疾病,和2剂量的阿斯利康疫苗有效预防住院92%和67%有效预防症状的疾病(15)。据说即将有关于这些疫苗在预防德尔塔变体死亡方面的有效性的数据。

虽然完整的疫苗方案似乎对delta变体提供了极好的保护,这些两剂疫苗的一剂只提供有限的保护一剂辉瑞-生物科技或阿兹捷利康疫苗对delta变体引起的症状性疾病的有效性仅为33%,而对alpha变体的有效性约为50%。这一发现促使英国政府将40岁以上人群的两剂注射间隔时间从12周减少到8周。在法国,Pfizer-BioNTech和Moderna疫苗的第二剂接种期已从5周缩短至3周(16)。在美国,辉瑞-生物技术公司(Pfizer-BioNTech)和Moderna疫苗之间的间隔时间一直是3周,而Moderna疫苗则是4周(17)。

最近的一项研究分析了250名健康人群接种1剂(中位数28天)或2剂(中位数30天)COVID-19疫苗后血液中的抗体水平(18)。完全接种了2剂疫苗的人对delta变体的中和抗体水平比原始菌株低5倍以上。只注射了一剂的人的抗体反应更低。在一剂辉瑞生物技术疫苗后,79%的人对原始毒株产生了可量化的中和抗体反应,但alpha变体的中和抗体反应下降到50%,delta变体下降到32%,beta变体下降到25%。中和抗体水平随着年龄的增长而降低,并随着时间的推移而下降,这为支持向脆弱人群提供加强剂的计划提供了额外的证据。因此,只接种一剂疫苗的部分接种可能会造成出现更容易逃脱免疫控制的新变种的选择性压力。

结论

在这个时刻,预防COVID-19变得尤为重要,因为更高传染性的变异正在不断出现。病毒在人群中传播得越多,受感染的人越多,病毒变异的机会就越多。减缓传播从而减缓突变的出现。然而,许多地方正在取消减少传播的非药物干预措施,包括戴口罩、保持身体距离、改善室内通风、避免拥挤场所和限制旅行。此外,目前还没有可轻易使用的抗病毒药物来预防或治疗早期SARS-CoV-2感染。

然而,我们非常幸运地拥有几种疫苗,它们在预防症状性感染方面的有效性约为90%,在预防由更容易传播和毒性更强的SARS-CoV-2变种引起的COVID-19住院和死亡方面的有效性甚至更高,但只有在完全接种两剂疫苗的情况下才有效。不完全接种一剂这些疫苗还没有证明是有效的,可能是有害的。即使在这些疫苗注射两剂后,也可能随后需要加强剂,因为中和抗体水平随着时间的推移而下降。SARS-CoV-2变种是危险的,但只要尽可能快地对各地的人群进行全面接种,就可以控制。

参考

1.疾病控制和预防中心:SARS-CoV-2变种的分类和定义。2021年6月23日。https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html

2.世界卫生组织(世卫组织):追踪SARS-CoV-2变种。2021年5月31日。https://www.who.int/en/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants/

3.美国疾病控制和预防中心:COVID - 19数据追踪器:全球变体报告。2021年6月23日通过。https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#global-variant-report-map

4.Rambaut A, Loman N, Pybus O等:英国SARS-CoV-2突发系的初步基因组特征由一组新的穗突突变定义。2020年12月9日。https://virological.org/t/preliminary-genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-the-uk-defined-by-a-novel-set-of-spike-mutations/563

5.SARS-CoV-2 B.1.1.7在美国的出现和快速传播的基因组流行病学鉴定。[PREPRINT] 2021年2月7日https://doi.org/10.1101/2021.02.06.21251159

6.美国疾病控制和预防中心:COVID - 19数据追踪器。2021年6月23日通过。https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#datatracker-home

7.SARS-CoV-2变异、突增突变和免疫逃逸。Nat Rev微生物19:409-424,2021。https://doi.org/10.1038/s41579-021-00573-0https://www.nature.com/articles/s41579-021-00573-0

8.Guerra-Assunção JA, Randell PA, Boshier FAT,等:spike基因靶标失败对确定SARS-CoV-2系系B.1.1.7在医院的流行的可靠性。[PREPRINT] 2021年4月14日doi:https://doi.org/10.1101/2021.04.12.21255084https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.04.12.21255084v1.full

9.Iacobucci G: Covid-19:新的英国变种可能与死亡率增加有关,早期数据显示,BMJ372: n230, 2021 doi: 10.1136 / bmj.n230。https://www.bmj.com/content/372/bmj.n230

10. Wise J:Covid-19:E484K突变和它姿势的风险。BMJ372: n359, 2021。Doi: 10.1136 / bmj.n359。https / / www.bmj.com/content/372/bmj.359

11.Covid-19疫苗BNT162b2的有效性针对B.1.1.7和B.1.351变体。n Engl J Med5月5日:NEJMC2104974, 2021年。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8117967/

12. Taylor L:Covid-19:巴西变种如何掌握南美洲。BMJ 373:N1227,2021.DOI:10.1136 / BMJ.N1227。https://www.bmj.com/content/373/bmj.n1227

13.美国疾病控制和预防中心:COVID - 19数据追踪器。变异比例。2021年6月23日通过。https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#variant-proportions

14.戴维斯N:在英国,超过90%的新冠肺炎病例是由Delta型引起的。守护者2021年6月11日。https://www.theguardian.com/world/2021/jun/11/delta-variant-is-linked-to-90-of-covid-cases-in-uk

15.公共卫生英格兰:疫苗免于达达瓦尔的住院治疗。[新闻稿] 2021年6月14日https://www.gov.uk/government/news/vaccines-highly-effective-against-hospitalisation-from-delta-variant

16.COVID - 19疫苗如何对抗delta变体。半岛电视台,2021年6月16日。https://www.aljazeera.com/news/2021/6/16/16/16/16/16/16/16/Covid-vaccines-work-against-delta-variant.

17.疾病控制和感染中心:关于COVID-19疫苗接种的常见问题。2021年6月15日更新。https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/faq.html

18.应用BNT162b2疫苗对SARS-CoV-2 VOCs B.1.617.2和B.1.351进行中和。《柳叶刀》397 (10292): p2331-p2333, 2021。https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/piis0140 - 6736(21) 01290 - 3 /全文

马修·奥尔特博士

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