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评论- covid -19疫苗:疫苗诱导的免疫性血小板减少症

评论
4/28/2021马修E. Levison. 德雷塞尔大学医学院医学博士;

报告开始于3月初从欧洲出现,其中几名患者用牛津-Aztrazeneca(AZ)Covid-19疫苗发育血栓(血栓),在某些患者中突破并前往肺部(肺部栓子).随着该Covid-19疫苗接受者的血栓栓塞事件的报告数继续在欧洲和英国持续增长,许多国家暂停使用AZ疫苗。最初,AZ疫苗的特定批次(ABV5300)被怀疑是在欧洲被广泛分布的,但Astrazeneca否认存在任何规定年龄组肺栓塞或深静脉血栓形成的任何证据表明,性别或批量,或任何特定国家(1)。

然后,在3月中旬,受影响的AZ疫苗接受者中的临床图片变得更加清晰。许多患者除了在不寻常和关键位点的血栓外,还有中度至重度血小板减少症,特别是凝血阻挡血管从大脑中排出血液(称为脑静脉窦血栓形成或CVST)。在一些患者中,CVST与脑出血和血凝块中的脑出血和血栓(即,门静脉,脾,胃,肠系膜,血管内静脉),其从腹部器官排出血液。大多数受影响的患者以前20至50岁的健康女性。症状包括严重头痛,腹痛,恶心和呕吐,视力变化,呼吸急促,和/或腿部疼痛和肿胀,在Covid-19疫苗接种后4至20天开发。此时,有几个国家决定为年龄段的血管疫苗预留疫苗,其中未观察到血栓栓塞病症的增加。

截至4月4日,欧盟和英国均报告了169例CVST和53例Splanchnic静脉血栓形成,其中3400万人接受过AZ疫苗,超过30名患者死亡(2)。Covid-19疫苗接种后严重凝血和血小板减少症的临床图已被称为疫苗诱导的免疫血栓形成血小板减少症或Vitt(3)。

那时,美国只有mRNA Covid-19疫苗。据报道,美国至少有17名患者发展免疫血小板减少症(ITP)收到辉瑞或现代Covid-19 mRNA疫苗后2周内(4);然而,据报道,没有血栓形成事件,这种CVST或Splanchncenc血栓血栓形成在这些患者(5)中具有伴随的血小板减少症。

在4月初到中期,vitt可能的机制在3篇文章中划定了3条新英格兰医学杂志.的文章描述VITT 11个患者的临床和实验室特征在德国和奥地利(6),在挪威(7)5例,和英国的23例(8)。这些研究表明VITT由发展platelet-activating抗体血小板因子4 (PF4)疫苗接种后,临床模拟肝素诱导的血小板减少症(打)。如在击中,这些患者的实验室评估显示血小板减少症,显着升高的D-二聚体,低纤维蛋白原水平和阳性PF4 /肝素酶联免疫吸附试验(ELISA)。然而,与击中不同,这些AZ疫苗的患者在疾病发作前没有接受肝素。在过去施用某些药物之后,在过去的某些药物(例如,戊磺酸多硫酸盐)和感染后,已经描述了在不存在肝素的临床和实验室特征,如肝素的缺失。这种快速进展在了解VITT的病理生理学真正令人惊叹,希望我们的进一步理解只会继续迅速发展。

击中是一种药物诱导的免疫介导的血小板减少症,伴随着静脉和动脉血栓形成,在肝素开始后,最多3%的患者的患者可能产生5至10天(范围4至15天),并导致通过结合大肝素/ PF4配合物的IgG抗体;然后将抗体的Fc部分与血小板表面上的受体结合,其激活血小板以导致高凝态的状态,导致血小板减少症和血栓形成。PF4与内皮细胞结合的硫酸乙酰肝素结合的结合和随后的抗体结合导致内皮细胞的直接活化,加速促凝血剂活性(9)。在未分割的肝素或低分子量肝素(例如,烯脱蒿素),可以发生击中。利用市售的酶联免疫吸附试验(ELISA),击中的实验室诊断基于针对PF4 /肝素复合物的抗体的免疫检测。通过血小板活化测定来确认诊断(例如,肝素诱导的血小板活化η试验或血清素释放测定),但这些测试并不总是容易获得。

VITT的治疗建议是基于HIT的治疗,因为这两种情况之间有相似性(10)。一旦怀疑HIT或VITT,应立即停止所有形式的肝素治疗,包括肝素冲洗、肝素包被导管和治疗性静脉注射肝素。不推荐使用血小板输注、低分子肝素或华法林。美国食品和药物管理局(FDA)批准的两种直接凝血酶抑制剂(DTIs)用于HIT的管理,推荐使用阿加曲班或lepirudin交替抗凝。大剂量静脉注射免疫球蛋白(IVIG)可迅速抑制HIT或VITT抗体诱导的血小板活化,是HIT或VITT治疗的重要辅助手段(11)。

4月13日,经过700万剂量的强生/詹森(强生)COVID-19疫苗已经在美国,美国疾病控制和预防中心(CDC)和美国食品及药物管理局称,6强生疫苗接受者发达CVST,疫苗接种后血小板减少6 - 13天。截至4月21日,在接种了大约800万剂疫苗后,CVST病例增加到12例;3例有其他形式的血栓形成(12例),3例死亡。所有病例均为女性;18 ~ 49岁13例,50岁以上2例。11例患者pf4 -肝素ELISA抗体检测均为阳性。另外一例CVST和血小板减少症,一名25岁的男性疫苗接种者,发生在强生临床试验的大约50,000名参与者中(13)。这名接受疫苗者随后被发现在事件发生时具有针对PF4的抗体(14,15)。强生的疫苗是腺病毒(Ad)载体,正如AZ疫苗一样,这导致一些专家推测这种类型的疫苗平台与VITT之间的联系(14)。

由Johnson&Johnson制造的埃博拉疫苗,另一个广告,其中由Johnson&Johnson制造,这是批准一般使用的第一个广告疫苗,血液凝血问题或血小板减少症是复杂的。目前,有4个CoVID-19广告矢量疫苗,即AZ(使用Chimpanzee AD),J&J(使用人类广告血清型26,以及J&J Ebola疫苗),罐头(使用人类AD5),和Sputnik v(也使用人Ad26用于第二剂量的第一剂量和人AD血清型5)。然而,AZ疫苗的黑猩猩AD和J&J疫苗的人AD26载体来自不同的AD物种,并使用不同的宿主细胞受体。血栓形成和/或血小板减少症未被提及为对痰V或甘氨酸疫苗的不良反应。

这4种COVID-19疫苗使用改良的(非复制的)Ad载体,它们本身不会引起感染。人类腺病毒在自然界通常会引起呼吸道感染、肠胃炎和角膜结膜炎,目前尚不清楚这些疾病是否会并发凝血问题或血小板减少症。然而,血小板确实有腺病毒的表面受体,这可能与Ad载体COVID-19疫苗的受体有关(16)。在一项新的研究预打印(17)中,通过透射电镜(TEM)显示,Ad疫苗成分,包括腺病毒颗粒,与PF4结合,形成多分子聚集物,触发免疫反应,导致高反应性抗PF4抗体和血栓形成后果。

然而,Ad载体COVID-19疫苗受体血栓形成和血小板减少的触发器可能不是腺病毒载体,但这些疫苗在疫苗受体中诱导的刺突蛋白,特别是考虑到在mRNA疫苗接受者中发现CVST(见下文),以及血栓形成和血小板减少都是SARS-CoV-2感染的组成部分。COVID-19和HIT均发生深静脉血栓形成和相关的肺栓塞,以及动脉血栓事件(中风、心肌梗死、肢体动脉血栓形成)和异常部位血栓形成,如脑静脉窦血栓形成和内脏静脉血栓形成(18)。一个主要的区别是:COVID-19中,由SARS-CoV-2细胞侵袭引起的肺内皮损伤,随后血小板聚集在肺部,导致广泛的原位肺微血管血栓形成(19),这在HIT中并不常见(18)。

在研究武汉住院的Covid-19患者中,发现阳性PF4 /肝素酶联免疫吸附试验(ELISA)不仅存在于接受肝素的患者中,而且还发现患有肝素的患者,而且还发现患有未暴露于的Covid-19患者肝素(20),建议武汉调查人员在Covid-19中的“自发击中”的可能性,在肝素没有肝素的情况下发生危重病情-19患者的命中病情。确认武汉这些Covid-19患者自发击中的诊断,这将对专门的实验室调查(21)进行血清所要求的转诊,但是没有完成。它仍有待设立自发性击中COVID-19以及触发是否是尖峰蛋白质,这对于Covid-19疫苗和Covid-19中的自发击中,这对于Vitt是常见的。

为了使VITT在适当的角度下,有必要将Vitt的频率与Covid-19患者的血栓形成和血小板减少症的疫苗受体中的频率进行比较。CVST是大脑中严重的血栓,与疫苗接受者相关的最关心。最近的研究将CVST-19中CVST的频率与其在美国中的两个mRNA疫苗(PFizer和Modera)中的人们频率,使用相同的数据集(联邦电子健康记录网络录制来自59个医疗保健组织的匿名数据,主要在美国,总计8100万患者-22)。CVST被发现非常罕见;但它在Covid-19的频率(百万例中39例)大于MRNA疫苗接种(40万百万分之一)后两周内CVST的频率大约10倍,并且Covid-19中的CVST频率约为100- 比一般人群中CVST的频率大,在任何两周内的普通群体中的频率(0.41例)。与AZ疫苗后CVST频率的比较(3400万AZ疫苗受疫苗接受者的169例,百万例)很困难,因为AZ疫苗数据来自不同的欧洲药物局(EMA),数据源(2)。

另一个考虑因素是疫苗接种者中VITT发生的频率与COVID-19疫苗效力的比较:在未接种疫苗的人群中,COVID-19的病死率为1%至2%,估计将导致1万至2万人/百万有症状的COVID-19病例死亡(23)。阿斯利康、强生、辉瑞和Moderna的COVID-19疫苗已被证明可以防止所有疫苗接种者因COVID-19而住院和死亡。因此,与疫苗的益处相比,COVID-19疫苗接种后发生VITT的风险仍然非常低。

所有疫苗都有罕见的不良反应。临床试验披露了相对常见的不良事件,但只有在FDA批准后,当数百万人接种疫苗时,相对不常见的不良事件才会曝光。上市后监测,即在疫苗上市后监测安全性的做法,是药物警戒的一个重要组成部分。2021年4月20日,EMA安全委员会得出结论,关于强生疫苗“COVID-19与住院和死亡风险相关。的报告结合血凝块和低血小板是非常罕见的,和整体的好处(强生疫苗)在预防COVID-19超过副作用的风险”,还得出结论,对血凝块和低血小板应该列为非常罕见的副作用的疫苗(24)。美国疾病控制与预防中心(CDC)和美国食品药品监督管理局(FDA)对强生疫苗也得出了类似结论(25)。

参考

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2.欧洲药物局:Astrazeneca的Covid-19疫苗:EMA发现可能链接到具有低血血小板的极少数罕见血栓。4月7日,2021年4月26日,2021年4月26日。提供https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covidd-19-vaccine-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual -blood-clots-low -blood.

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Matthew Levison,MD

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