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解说:COVID-19疫苗最新情况

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1/11/2021马修E. Levison. 德雷塞尔大学医学院,医学博士;

截至2020年12月中旬,纽约时报冠状病毒疫苗跟踪器在临床人体试验中列出了59个疫苗,其中16种达到了测试的最终阶段(第3阶段),并且至少86例临床前疫苗在动物(1)中受到活跃调查。SARS-COV-2疫苗基于几种不同的技术平台,确定疫苗属性,例如剂量次数,室温下的稳定性,开发速度,可扩展性,需要佐剂,以及成本(2)。

什么是Covid-19疫苗类型?

SARS-CoV-2疫苗可分为两大类:

  • 基于基因的
  • 蛋白质为基础

基于基因的疫苗包括RNA,DNA,病毒载体和活体,减毒的SARS-COV-2病毒疫苗。

基于蛋白质的疫苗包括灭活的SARS-COV-2病毒和病毒蛋白或蛋白质片段(亚基)疫苗。

刺突蛋白位于SARS-CoV-2病毒表面,包含S1和S2亚基。S1亚基的受体结合域(RBD)与宿主细胞表面受体乙酰胆碱酯酶2 (ACE2)结合。S2亚基的组成部分负责病毒和宿主细胞膜的融合。S1和S2都是病毒进入和释放其基因组到宿主细胞所必需的。与刺突蛋白结合并阻止病毒进入宿主细胞的抗体被认为是预防疾病最重要的。由于其不可或缺的功能,S蛋白的三维构型是所有COVID-19疫苗临床开发的关键靶点。

mRNA疫苗:SARS-COV-2是具有RNA(核糖核酸)作为其遗传物质的RNA病毒。几个Covid-19疫苗使用该基因(以信使RNA或mRNA的形式)编码尖峰蛋白,包封在脂质纳米粒子中以将病毒基因递送到疫苗受体的细胞中。然后,受体的细胞使用该基因合成刺激保护性免疫应答的尖峰蛋白。两种剂量间隔3或4周,是必需的。目前正在使用监管机构的两个mRNA疫苗,目前正在用于疫苗接种多个国家的人。

DNA疫苗:一个SARS-COV-2疫苗使用编码尖峰蛋白的DNA质粒(小圆形的双链DNA),其使用皮内注射装置将其直接引入疫苗受体的细胞中。接受者的细胞然后产生尖刺蛋白。

病毒矢量疫苗:我n viral vector vaccines, the SARS-CoV-2 spike protein gene is inserted into a harmless carrier virus that delivers the gene to the vaccine recipient’s cells, which in turn read the gene and assemble the spike protein in its three-dimensional configuration as if it were one of their own proteins. The spike protein is presented on the surfaces of the recipient’s cells, provoking an immune response. The most common viral vectors are non-replicating human adenoviruses that are further weakened so they cannot cause any disease. Other viral vectors used in SARS-CoV-2 vaccines include a chimpanzee adenovirus and attenuated influenza, measles, vaccinia, and vesicular stomatitis viruses.

two-dose-viral向量的一些疫苗使用不同的人类腺病毒血清型或不同类型的病毒完全第一和第二剂量,希望避免接触第一后vector-specific敏化剂(即免疫反应攻击病毒载体,从而阻碍其感染受体细胞的能力)。此外,一些人可能已经对用作载体的人类腺病毒血清型有免疫力,这可能会削弱疫苗的有效性(3)。

活着,减弱SARS-COV-2疫苗:另一种类型的疫苗由现场,减弱SARS-COV-2组成;病毒仍然是传染性的,会导致免疫反应。凭借一些活的疫苗,如Sabin口腔脊髓灰质炎病毒疫苗,存在弱化的病毒可以恢复其完全毒力和引起疾病的偏远可能性。尚不清楚这种逆转是否会随着现场发生,减弱SARS-COV-2疫苗。理想情况下,应使用称为密码子去优化(4)的过程的新型口服2脊髓灰质疫苗(NOPV)来恢复活泼的病毒。

灭活SARS-COV-2疫苗:这些疫苗使用SARS-COV-2病毒,其终止于热,辐射或化学物质,这些病毒终止了病原体的复制能力。

基于蛋白质的疫苗:这些疫苗含有刺激保护性免疫应答的SARS-COV-2蛋白或蛋白质片段(亚基)。病毒蛋白可以通过重组技术生产,其中编码病毒蛋白的基因。在SARS-COV-2的情况下,将其穗蛋白质或其部分(例如,受体结合结构域)插入酵母,细菌或其他类型的细胞中,然后在实验室中制作尖刺蛋白,通常在大量;收获穗蛋白质,纯化的蛋白质放入疫苗中。需要疫苗添加剂的佐剂来提高抗体反应的幅度和耐久性。

不可注射的调查疫苗:前面讨论的所有疫苗类型都是通过注射(肠道外)注射的。目前也在动物模型和早期临床试验中对非肠道注射疫苗的途径进行评估。例如,鼻内途径和吸入空气飞沫——类似于吸入哮喘药物的配方——可以刺激呼吸道的局部黏膜免疫,这对阻断感染和传播至关重要。

一剂COVID-19疫苗足够吗?

许多传统的儿童疫苗需要蛋白剂量,然后是第二剂量,称为增强剂,甚至几年或与一些疫苗,甚至几年。增强剂剂量增强免疫记忆。

这两种目前获得fda批准的疫苗分两剂注射,间隔3或4周。单次注射这两剂疫苗中的任何一种都可以对COVID-19提供强有力的保护。请注意,仍在试验阶段的其他几种疫苗被设计为单剂接种,但疗效数据有待确定。

目前的疫苗(PFizer)之一在第一个和第二剂量之间的3周间隔内大约一半的人提供免疫(39例发生在疫苗组和安慰剂组-5中的82例)。但是在第一次注射(保护免疫效应的发病发生后12天后的短期内,在第二次剂量之前,在第二剂之前,波士顿大学的传染病专家理论为单个剂量的疗效可能高达80或90%(6)。该分析与其他FDA批准的疫苗(现代)的试验结果兼容,该疫苗(现代化疫苗)在临时分析时接受了1剂疫苗或安慰剂的群体中观察疫苗疗效,平均遵循- 28天。用于病例的累积发生率曲线14天后在第一次剂量后发散,当疫苗的免疫效果开始时,在安慰剂组中含有更多的情况,而不是在疫苗基团中。单剂量14至28天的疗效也大约为90%(983名疫苗受疫苗的2例,1059个安慰剂-7中的28例)。

因为大多数患者在这两个疫苗的试验中随后接受了第二次注射,因为接受的那些只接受了1次注射的患者进行了简短的,因此未知在单剂量后持续多长时间的保护。

如果由于供应短,则只要给予一种剂量,当疫苗供应足够的时间是最佳的,它是未知的,当疫苗供应充足时,它是未知的。此外,在未来未经指定的点处向数百万人出现第二剂的物流是有问题的。另一个未知是免疫应答和安全性是一种用于第一和第二剂量的两种不同的Covid-19疫苗,一种称为“异源素质 - 升压”(8)的概念。

穗蛋白质突变会削弱疫苗功效吗?

尽管存在冠状病毒RNA校对活性,但每次存在高复制保真度(9),突变每次都存在于新宿主的情况下均断出现突变。平均而言,与10月20日10月20日收集的SARS-COV-2病毒的基因组有大约2020年1月(武汉-HU-1-REATION 10)测序的第一个菌株的累积突变。预期突变是最常只是中性标记,可用于接触跟踪。

然而,编码治疗穗蛋白和ACE2的相互作用的关键部位的基因中的突变可以改变疫苗疗效。在欧洲出现的尖峰蛋白突变体,称为D614G或G614,然后在世界各地迅速传播。幸运的是,已经发现D614G变体,这些变体更容易被通过病毒的早期菌株产生的抗体中和,不太可能改变疫苗功效(11)。在感染的丹麦养殖貂皮和貂鱼厂中发现的穗蛋白有四种遗传变异的SARS-COV-2变体易受在大流行早期感染的Covid-19患者的中和抗体的敏感性,表明疫苗产生的抗体基于原来的武汉穗蛋白质在感染这种变体感染的个体中可能较低。

据说具有多个穗蛋白突变(称为Vui 202012/01和谱系B.1.1.7)的新变种​​,据说是70%的传染性,现在占伦敦(12和13日)报告的超过60%的新感染.鉴于这种最新的英国突变体,欧洲CDC建议在病毒分离物中从疑似Covid-19 Reinfection病例和患者中进行遗传测序,并从颠膜血浆或单克隆抗体进行失败。随着疫苗接种的实施,需要监测Covid-19接种疫苗的个体以确定可能的疫苗接种衰竭和突破性感染。来自这些患者的病毒分离物应在遗传上并抗原地进行遗传和抗原,以确定对疫苗疗效的影响(14)。

最近,又出现了另一种新的刺突蛋白变体,名为B1.351和501Y。V2,已经出现在英国;10月初在南非首次发现的它的迅速传播可能是传播性增加的一种迹象。

疫苗阻止SARS-COV-2的传输吗?

目前FDA批准的Covid-19疫苗的第3阶段试验主要是针对每种疫苗预防症状感染和减轻感染严重程度的能力。我们知道,高达40%的Covid-19感染是无症状的,但可能是具有传染性的。然而,试验未确定疫苗是否嵌段无症状感染,这是众所周知的可传染性。为了测试每种疫苗阻挡传输的能力,疫苗和安慰剂参与者需要遵循症状性疾病的发展,而且需要具有常规和频繁的SARS-COV-2病毒载体试验。呼吸排泄中的病毒载荷越高,人物可以将病毒传递给其他人。如果与安慰剂组相比,疫苗群脱落很少或没有病毒,那将是一个强有力的证据表明疫苗减少了疫苗接受者将具有传染性的机会。此时,不完全清楚FDA批准的Covid-19疫苗是否会降低传输。

fda批准的两种mRNA疫苗中的第二种确实研究了疫苗对无症状感染的有效性,尽管在EUA提交时尚未获得数据。为了检测预防无症状感染的可能性,在第二剂疫苗接种者中收集的pcr阳性鼻咽拭子的数量与安慰剂接种者的数量进行了比较;疫苗组有14个拭子pcr阳性,安慰剂组有38个,pcr阳性拭子减少了63%,这表明在第一次注射后,一些无症状感染得到了预防(表1,文献15)。因此,这两种对症状性感染非常有效的mRNA疫苗很可能在一定程度上减少了传播。现在,我们必须等待更多的数据。

然而,数据可以从目前未经批准的疫苗(Astrazeneca和牛津大学)的试验中获得,其中在疫苗受体中进行了连续病毒检测。该试验报告称,它在接种疫苗的人中发现比安慰剂组更少的无症状感染病例;在它们的低剂量素加上标准剂量增压试验中,在接种疫苗基团中发生7例,在安慰剂组中,疫苗疗效近60%的疫苗疗效(16)。为了测试无症状感染,要求参与者在本疫苗试验中的参与者从首次疫苗接种后1周使用本研究提供的试剂盒,为PCR测试提供每周自我施用的鼻子和咽喉拭子。由于Covid-19的传导性不仅取决于呼吸排泄物中病毒的存在,而且还对病毒载荷,也应监测最佳病毒载荷。可以通过确定阈值循环(CT)来估计病毒载荷,这是PCR反应中存在的靶基因浓度的量度;CT越高,浓度越低。但是,未在已发布的试验数据中提供CT数据(17)。

如果两种FDA批准的mRNA疫苗提供完全保护免受对症状和无症状的,计算机模拟,使用国王县的大县提供的大量数据预计会计算估计减少60%,案件和死亡减少了60%。如果这些疫苗主要降低症状性疾病的频率并防止严重感染,但不要抑制SARS-COV-2在呼吸道排泄中的存在,因此病毒传输 - 计算机模型项目国王县域将经历约200,000个新的感染和2021年(18和19岁)超过500人死亡。预防主要对症感染的疫苗不太可能导致畜群免疫力促使,因为它们可能无法阻挡持续的透射链(见下文)。然而,即使SARS-COV-2疫苗没有完全阻挡传动,它们也使疾病更温和而致命。

疫苗如何影响畜群免疫力?

不是每个人都需要因自然感染或疫苗接种而成为疫苗而成为免疫。当一个足够大的群体对疾病的影响时,人对疾病的蔓延量足以阻止流行病(称为畜群免疫)。人口中有多少免疫人员才能实现畜群免疫力?这取决于几个因素。通过Marc Lipsitch(20)对该主题的良好审查可以找到https://ccdd.hsph.harvard.edu/2020/12/17/covid-19-vaccines-and-herd-immunity/

在爆发开始时,R0称为再现数量,是每种传染性人群在完全易感人群中感染的平均敏感人数的平均数。因此,R0是一种传染性疾病如何传染的衡量标准。对于麻疹,R0是12至18,这意味着每人患有麻疹,平均感染12至18人。中国早期武汉R0的估计是疫情的估计经过一段时间,经过一段时间,传播与控制措施(面具,物理疏远,留在家庭等)的机构下降,并且由于自然感染导致更多的人变得免疫。然后,当前的再现数(RT)小于R0。一旦武汉下降到武汉低于1,爆发结束了。减少传输的疫苗与其他控制措施,可以有助于减少传输。

必须接种疫苗以结束爆发的人群的比例(F)(1- [1 / R0])/ e,其中E是预防透射的疫苗疗效。如果E = 95%(0.95)和R0 = 3,那么(1-1 / 3)/ E = 70%需要接种疫苗的人口。如果疫苗实际上防止较小的传染性感染,或者如果病毒变得更传播,因为伦敦变体被认为是,需要接种疫苗的人口的比例更大。如果预防透射率的疫苗功效小于(1-1 / R0),则不可能仅通过甚至全部疫苗接种(21)来消除感染。

在这种情况下,需要使用其他方法减少SARS-CoV-2的传播。这些方法包括保持身体距离,在公共场合戴口罩,非必要工作人员呆在家里。如果疫苗不是最佳的,这些限制可能需要持续数月,以控制传播并减轻卫生保健系统的负担。这些限制必须适用于一般人群,而不仅仅是高危人群(如高龄老人),因为即使高危人群之外的人患严重疾病的可能性较小,但他们同样有感染的风险,因此可能会把感染传播给高危人群。此外,低风险也不是没有风险——少数这样的人会发展成严重的疾病和/或长期残疾。

参考文献

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15.疫苗及相关生物制品咨询委员会:疫苗和相关生物制品咨询委员会报告:新型冠状病毒疫苗。主办简报文件补遗。疫苗和相关生物制品咨询委员会会议2020年12月17日。2021年1月8日通过https://www.fda.gov/media/144453/download

16。Voysey M,Costa Clemens Sa,Madhi Sa等:Chadox1 NCoV-19疫苗(AZD1222)对SARS-COV-2的安全性和有效性:巴西,南非和英国四次随机对照试验的临时分析。兰蔻397:99-111,199-111,2021年1月9日。

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