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Remdesivir研究更新

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2020年5月13日马修è利维森,医学博士,副教授,医学德雷克塞尔大学

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许多抗病毒剂继续进行调查,并作为用于SARS-CoV的2型病毒[1,2]潜在的疗法开发的。现有的药物,如羟氯喹,据称有抗病毒活性,正在使用的标示外,暴露病人对药物的疗效没有证据知名的不利影响。唯一药物到目前为止已经表现出在COVID-19的临床获益一些证据remdesivir,其中获得紧急使用授权(EUA)从FDA的确诊或疑似严重COVID-19在住院的成人和儿童2020年5月1日[3]。

Remdesivir是由生物制药公司Gilead Sciences公司开发的一种广谱抗病毒药物。它是静脉内给予作为前药的是迅速地进入靶细胞,在那里它被转换为被并入在宿主细胞内新生病毒RNA链的活性三磷酸核苷代谢产物腺苷核苷类似物。药物导致病毒RNA合成的过早终止通过抑制依赖于RNA的RNA聚合酶。每日一次给药提供持续的活性药物的细胞内水平。remdesivir的重症患者的药代动力学,或在患者的肾或肝损害,必要的调整剂量尚不清楚。

Remdesivir被证明表现出宿主基于细胞的测定针对埃博拉病毒和其它丝状病毒的抗病毒活性,并且它抑制埃博拉病毒复制和对抗致死性疾病的保护实验感染埃博拉病毒[4]恒河猴的100%。这些结果提示remdesivir的随机对照试验,比较它与基于抗体的治疗,患者的疾病埃博拉病毒在刚果民主共和国。然而,remdesivir介入臂终止中期研究时remdesivir发现劣于比较器,与死亡率的53.1%(175分之93)[5]高。

Remdesivir也被发现抑制人类冠状病毒的复制人类呼吸道上皮细胞组织培养,包括三个新的人类冠状病毒出现了人畜共患水库在过去的20年(2012年在2002年冠,MERS-CoV, 2019年SARS-CoV-2),没有抑制主机RNA或DNA聚合酶,研究了在实验猕猴感染这些冠状病毒(6 - 8)。

在少量猕猴接种了鼻内、鼻内、眼和口途径后,研究了remdesivir对SARS-CoV-2的治疗效果。在对照组猕猴中出现了持续9 ~ 17天的轻度、短暂的呼吸道感染。Remdesivir在接种SARS-CoV-2后12小时开始,此时接近病毒在肺部复制的高峰,持续给药6天,每天一次。在猕猴中的remdesivir给药方案据说模仿了在COVID-19患者的临床研究中remdesivir给药方案,并导致类似的全身药物暴露。在本研究中,感染后12小时给予remdesivir可减轻临床症状、肺部病毒复制和肺部病变。然而,在remdesivir治疗的动物的鼻子、喉咙和直肠(SARS-CoV-2传播给其他动物的部位)中,高病毒RNA载量和传染性病毒滴度并没有降低,这可能是由于这些部位活性药物代谢物的组织水平不足所致[9,10]。remdesivir代谢物在所有remdesivir治疗的动物的肺组织中都很容易检测到,但在上呼吸道组织药物水平未被测定。在接受remdesivir治疗的动物的任何测试样本中,都未检测到RNA依赖RNA聚合酶的已知突变,而RNA依赖RNA聚合酶导致了冠状病毒对remdesivir的耐药性。

然而,这个实验动物模型可能没有模仿COVID-19在人类,谁变得足够对症只有经过许多天SARS-COV-2感染已悄悄进展到就医;开始的症状的发作的抗病毒药物的功效可以是当该药物为12小时感染的内给予比显著不同。在SARS-CoV的中remdesivir仅病毒复制和肺的气道上皮损伤达到高峰后,开始(第一发生)小鼠模型中示出的延迟治疗对疾病的过程的影响。在这个模型中,尽管降低病毒滴度,remdesivir未能降低疾病的严重程度或提高生存率,这表明抗病毒药物必须早期给予前的肺损伤已成为显著[11]。

在remdesivir临床兴趣是由在美国与COVID-19的第一个病人迅速改善症状,以下体恤使用remdesivir 2020年一月重新点燃。药物就开始在7住院天(发病第11天)后不久,那个病人缺氧和胸片发生异常[12]。在一个病人了明显的胜利并不能证明remdesivir是有效的。这比较remdesivir到安慰剂大型临床试验都需要这个。

由于COVID-19大流行,FDA于2020年3月指定remdesivir用于“同情使用”,允许严重或危及生命的病毒患者获得该药物。首次发表的53名患者的报告描述了36名(68%)重症COVID19患者的临床改善情况,其中17名(57%)患者接受机械通气并拔管。出院25例(47%),死亡7例(13%);接受有创通气的患者死亡率为18%(34例中6例),未接受有创通气[13]的患者死亡率为5%(19例中1例)。

然而,随机化,安慰剂对照试验(RCT)是用于确定药物疗效的黄金标准。在美国的第一个随机对照试验,以评估疗效和remdesivir的安全性COVID-19的治疗在2020年二月在内布拉斯加州奥马哈医学中心(UNMC)大学开始了第一次试验参与者是美国谁是被遣返回国后,隔离的钻石公主号一艘停泊在日本横滨的游轮,自愿参加了[14]的研究。这项研究正在进行中。

由国家卫生研究所协调的另一项正在进行的remdesivir多中心RCT公布了初步数据,显示重症[15]住院患者的康复时间更快。该分析包括1,063例晚期COVID-19和肺部受累住院患者,结果显示,接受remdesivir治疗的患者比接受安慰剂的类似患者恢复快4天(即11天vs 15天)。结果还表明,remdesivir组的生存率有所提高,与安慰剂组的11.6%相比,remdesivir组的死亡率为8%,但这一发现没有统计学意义(P = 0.059)。

这项由niaid协调的研究的结果与在中国湖北进行的一项更小的(237)多中心RCT不同,该多中心RCT针对的是经实验室确诊的SARS-CoV-2感染和放射学确诊的肺炎[16]的住院低氧成人(年龄≥18岁)。158名患者出现症状后12天内开始使用Remdesivir(第1天200 mg,随后每天100 mg), 79名患者接受安慰剂;1病人了。这项研究发现remdesivir与临床改善的统计显著时间无关。然而,该试验的一项发现是,接受remdesivir治疗的症状持续时间为10天或更短的患者比接受安慰剂的患者有更快的临床改善时间,尽管在统计学上不显著,这表明remdesivir在感染过程中开始得太晚了。

基列报告了研究的初步结果进行比较的5-对10天remdesivir方案[17]。该公司预计到完整的数据提交给同行评审期刊在不久的将来。病人相比,在5天的课程,在这项研究中的患者接受了10天的治疗方案也有类似的改善临床状况。以上的患者在两个治疗组一半是14天[17]出院,谁更早接受治疗的患者更好的反应[18]。数据表明,在第14天,早期治疗的患者62%为好到足以被出院相比,谁是在10天的点[19]后治疗的患者的49%。这项研究表明了与5天的方案,这可能显著扩大谁可以与remdesivir [18]的电流供应被治疗的患者人数进行治疗某些患者的潜力。

总之,在非人类灵长类动物COVID-19模型研究已经证明remdesivir可以降低病毒复制肺气,提高肺脏病变,如果在感染过程中给予足够的早期。这是COVID-19在人类,当SARS-COV-2复制之前或在症状发作已经见顶的问题;如果抗病毒治疗,然后没有开始,直到一周或更长时间后,当症状是最大的,药物可能无法防止或到肺和其他器官造成的损害。一个更好的选择比remdesivir,这需要静脉给药,可能是一种口服抗病毒药物,可以在门诊的基础上给出了疾病的病程早期,症状变得严重到需要住院治疗之前。该调查的早期抗病毒治疗的轻度感染,这可以防止严重并发症的好处随机对照试验,都需要,因为是remdesivir的随机对照试验与免疫调节相结合。需要更多的数据来表明remdesivir在临床试验中使用的定量给料足以从各种组织病灶迅速清除病毒。也许,需要更大的剂量用于此目的,并且需要在患者的肾或肝衰竭药物代谢动力学数据。此外,需要在现有基础上要监测耐药remdesivir突变体的出现。

参考

  1. Bergman SJ, Cennimo DJ, Miller MM,等:2019冠状病毒病的治疗:研究药物和其他疗法。2020年5月11日。https://emedicine.medscape.com/article/2500116-overview#a5
  2. 循证医学中心:COVID-19注册试验和分析。https://www.cebm.net/covid-19/registered-trials-and-analysis/
  3. 食品及药物管理局。卫生保健提供者remdesivir (GS-5734)紧急使用授权(EUA)情况说明书。2020年5月1日。可以在https://www.fda.gov/media/137566/download
  4. Warren, T., Jordan, R., Lo, M.等人:小分子GS-5734对恒河猴埃博拉病毒的治疗效果。自然531: 381 - 385, 2016。doi: https://doi.org/10.1038/nature17180
  5. 杜德勒,戴维特,等人:埃博拉病毒疾病治疗的随机对照试验。新英格兰医学杂志381(24): 2293 - 2303年,2019年。
  6. 谢汉TP, Sims AC, Graham RL,等广谱抗病毒药物GS-5734抑制流行和人畜共患冠状病毒。科学译医学9(396):PII:eaal3653。DOI:10.1126 / scitranslmed.aal3653,2017年
  7. 蔡刚,黄银林A,嘉柏迪P,等:Remdesivir,洛匹那韦,依米丁,和高三尖杉酯在体外抑制SARS-CoV的-2的复制。抗病毒研究178:104786, 2020年。
  8. 王敏,曹R,张L,等人: Remdesivir和氯喹在体外有效抑制新出现的新型冠状病毒(2019-nCoV)。细胞研究30:269 - 271, 2020。doi: 10.1038 / s41422 - 020 - 0282 - 0。Epub 2020年2月4日
  9. 明斯特五世,Feldmann F, Williamson B,等人:接种SARS-CoV-2的恒河猴的呼吸系统疾病和病毒脱落。bioRxiv 10.1101 / 2020.03.21.001628。可以在:https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.21.001628v1.full.pdf
  10. william BN, Feldmann F, Schwarz B,等。瑞德西韦对感染SARS-CoV-2恒河猴的临床疗效观察。bioRxiv预印doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166。可以在:https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.15.043166v1.full.pdf。
  11. 希恩TP,西姆斯交流,巴里奇RS广谱抗病毒药物GS-5734抑制流行和人畜共患冠状病毒。科学译医学9 (396): eaal3653, 2017年。
  12. 霍舒米,德伯特C,林德奎斯特S,等:美国出现2019年首例新型冠状病毒。新英格兰医学杂志382:929-936,2020 DOI:10.1056 / NEJMoa2001191
  13. 格赖因Ĵ,Ohmagari N,信d,等:体恤使用remdesivir对重症患者Covid-19。新机电工程DOI: 10.1056/NEJMoa2007016。
  14. 美国国立卫生研究院:NIH开始remdesivir治疗covid-19临床试验。https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-remdesivir-treat-covid-19-begins。2020年2月25日。于2020年5月13日访问。
  15. 美国国立卫生研究院、国家过敏和传染病研究所(NIAID): NIH临床试验显示remdesivir加速COVID-19晚期患者康复。4月29日。2020.可以在https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19。访问时间2020年5月13日
  16. 王颖,张丹,杜刚,等: Remdesivir在成年重症COVID-19患者中的应用:一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验。《柳叶刀》网上公布2020年4月29日https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/piis0140 - 6736 (20) 31022 - 9. - pdf。
  17. Coppock K: Remdesivir在COVID-19的3期临床试验中显示阳性结果。药房倍2020年4月29日。https://www.pharmacytimes.com/news/remdesivir-demonstrates-positive-results-in-phase-3-trial-for-covid-19
  18. 吉利德科学:吉利德公布了在重症COVID-19患者身上的试验性抗病毒药物remdesivir的3期试验结果。2020年4月29日[新闻稿]。可以在https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/4/gilead-announces-results-from-phase-3-trial-of-investigational-antiviral-remdesivir-住院病人,有重度-covid-19
  19. 特里L:Gilead公司报道从remdesivir的两个试验阳性结果COVID-19。BioSpace 4月29日,2020年可在https://www.biospace.com/article/gilead-s-remdesivir-appears-helpful-in-treating-covid-19/

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