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Covid-19:我们对冠状病毒的了解7月30日,2020年更新

Covid-19资源主页
作者:Matthew E. Levison,医学博士,德雷克塞尔大学医学院兼职教授

更新7/30/2020

COVID-19流行病学

2019冠状病毒病:治疗和预防制剂最新情况

马修·奥尔特博士

冠状病毒很常见,之所以叫冠状病毒,是因为病毒表面的蛋白质尖刺类似太阳的冠状病毒。大多数会引起动物的呼吸、胃肠、肝脏和神经系统疾病。

人类冠状病毒感染(HCoV)

只有7个冠状病毒导致人类(HCOV)疾病。

在这7种病毒中,有4种会导致轻度和自限性上呼吸道感染,如普通感冒,但它们也会导致严重的下呼吸道感染,包括婴幼儿、老年人和免疫系统功能不佳的人的肺炎。这些HCoV感染呈季节性模式,大多数病例发生在温带国家的冬季。

7种HCoV中的3种(SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV2)在21世纪引起了致命肺炎的重大暴发。

SARS-COV

第一次疫情是2002年11月在中国南部广东省首次出现的严重急性呼吸系统综合症(SARS),并在几个月内传播到6大洲29个国家。全球有8000多人患病,近800人死亡。大部分病例发生在中国内地和香港。在美国,只有8人被实验室确诊为SARS;这8人都曾去过sars冠状病毒传播地区。

MERS-CoV

下一个HCOV导致致命感染是中东呼吸道综合征冠状病毒(MERS-COV),在2012年9月在阿拉伯半岛出现.MERS-COV导致了经常性的爆发,这些爆发在2500多人和3人死亡中约有1人死亡.大多数受感染的人都住在或最近从阿拉伯半岛旅行。85%的案件在沙特阿拉伯报告。阿拉伯半岛以外的最大爆发在2015年在韩国发生,与阿拉伯半岛的旅行者相关联。

SARS-COV2(Covid-19)

要被发现的第七个河科夫是SARS-COV2,目前在全球范围内传播的Covid-19命名的爆发的原因。爆发在中国中部武汉开始。(武汉是武汉病毒学研究所的冠状病毒研究中心,尽管研究和当前爆发之间没有任何联系。)SARS-CoV-2与一种从马蹄蝙蝠中分离出来的冠状病毒关系最密切,遗传相似性为96%。马蹄蝙蝠是在距离武汉1000多公里(约621英里)的中国云南的洞穴中发现的(1)。

COVID-19流行病学

与2002-3年的SARS疫情类似,早期报告显示,SARS- cov -2是在武汉华南海鲜批发市场从动物传染给人类的,许多不同种类的活动物聚集在笼子里,为病毒传播提供了机会。因此,武汉市场于2020年1月1日关闭,但现在有证据表明,该市场不是疫情的源头。只有三分之一的前五人间病例确诊SARS-CoV-2感染在武汉有任何链接到武汉市场(2),虽然环境样本网站在市场出售野生动物SARS-CoV-2是积极的,从市场组织样本病毒的动物是消极的。这种病毒是如何从云南蝙蝠传播到人类的,目前还不得而知。

到今年第一艘,武汉有41例。一周后,中国调查员报告说,他们确定了原因是一种新的冠状病毒,其遗传序列发表在开放式数据库上。1月18日,当案件数量上升至近200时,武汉超过10,000个家庭参加了一年一度的宴会,以庆祝农历新年。几天后,在农历新年前夕,当许多人前往家庭团聚的家庭城镇时,中国当局通过锁定数百万居住在湖北省的人们来回应案例依据。

武汉的边境被封锁了,不允许任何人进出。人们被要求留在自己的公寓里,增加了家庭以外的人之间的物理距离。学校和大学关闭。所有类型的娱乐场所和大部分公共场所都已关闭。只有必要的企业被允许继续营业。然而,在封锁开始之前,估计有500万人离开了武汉,因此中国周边省份的病例数量激增。到2月初,病毒已经传播到中国大陆的所有省份(3.7万例病例),有武汉旅行史的病例也开始出现在中国境外,如香港、新加坡和美国西海岸。

尽管湖北省实施了封锁,但截至2月初,湖北确诊病例约为2.5万例,一个月后为6.4万例。持续传播9周后,湖北省报告确诊病例64084例,死亡2346例。实际病例数可能要高得多,因为由于缺乏检测包,报告中可能只包括最严重的病例。到目前为止,死亡率似乎比SARS和MERS低,但比流行性感冒高。许多未确诊的轻度感染的存在可能限制了控制这种感染进一步传播的努力。传播速度很快,报告的R0为5.7(范围,3.8-8.9),与2003年SARS爆发的R0为2-3的SARS-COV2比SARS-COV(3)更传播。为了解释其更大的传播性,SARS-COV-2在受感染者变得症状之前的几天中最具传染性(与SARS-COV不同,在症状开始时最具传染性的,允许无症状的人不知不觉地传播感染.SARS-COV-2对鼻腔上皮细胞的血管紧张素转化酶2(ACE2)宿主细胞表面受体具有更高的亲和力而不是2003 SARS病毒(4),可能为SARS的更大传染性提供分子基础 -COV-2。

2020年2月初,湖北封锁开始显现效果;每日新增病例数的增长速度首先开始放缓,然后每天新增病例数在2月中旬开始下降。3月8日,湖北省24小时内新增确诊病例数自1月中旬以来首次低于50例,1周后无新增本地获得性感染病例。3月中旬,湖北的封锁逐步解除,新增病例保持在较低水平。作为世界第一人口大国和新冠肺炎疫情的发源地,中国将疫情传播控制在可控范围内。目前,中国新增感染病例多为境外输入,通过隔离病例、追踪接触者、隔离接触者等措施,限制了社区传播。

2020年3月11日,在全球多个地区出现社区传播、境外报告病例占36%的情况下,世卫组织宣布新冠肺炎进入大流行阶段。当时,中国境内疫情已经消退,以意大利、西班牙、德国、法国、英国为主的西欧已成为新的疫情热点。这些欧洲国家每天新增病例的迅速增加导致了封锁,在接下来的14天(COVID-19的一个潜伏期)内,每日新增病例数在达到峰值后开始下降。与湖北一样,封锁的影响只有在至少一个潜伏期过后才显现出来,允许仍在封锁开始时的潜伏期的新感染者出现症状。

下一个热点发生在3月中旬的美国东北部地区。随着每天的病例数迅速上升,纽约州、新泽西州、康涅狄格州和马萨诸塞州在2020年3月22日或前后实施了全州范围的居家令,并关闭了所有非必要企业。每日新增病例数继续增加,在4月第一周达到峰值,然后在接下来的14天中下降,在6月中旬达到稳定的较低水平,每天新增病例不到1000例,这与中国和欧洲应对封锁的模式类似。然而,如果将确诊病例最多的纽约州视为一个国家,那么该州目前超过43万的病例总数将是第五大病例,排在美国(360万)、巴西(近200万)、印度(近100万)和俄罗斯(近75万)之后。该州一半以上的病例发生在纽约市,该州近一半的人口居住在那里。

尽管逐步缓解了锁定,但这4个美国东北部门在日常新案例中没有看到第二次飙升,并且死亡人数保持稳定。他们的成功反应类似于中国和欧洲国家在控制下进行大流行的成功。这与许多其他美国国家鲜明对比,特别是在南和西南地区,每天都在初步下降或刚刚继续攀升(目前在德克萨斯州的一天超过12,000多种新病例)超过15,000岁的佛罗里达州),超过纽约州的最高日常新案例。这可能是这些国家在这些国家中无法练习身体疏远和使用面部面具的结果。

虽然新案例计数的增加可能是由于检测增加,但是Covid-19住院和死亡,不受测测试的影响,这些国家也在迅速上升。而且,阳性聚合酶链反应(PCR)试验的频率比这些状态(5)中的测试增加更快。每天出现整个美国的新案件的数量现在高于70,000,这是在过去的8个月内接近中国Covid-19的案件总数(约83,000)。

为了控制经常性的地方爆发,一些国家,如中国,新加坡,西班牙,澳大利亚和德国,已经重新引入了区域锁定,这可能在美国(6)中有必要。锁定已经证明了疗效。一旦社区传播大大减少,然后可以与涉及测试,隔离案例和迅速追踪和隔离其联系人的遏制程序逐渐缓解锁定。正如在中国和韩国所发生的那样,国家仍将面临来自其边界以外的流行区域的重新兴奋,因此必须正在进行遏制策略。

在以前控制爆发的国家发生锁定措施后,Covid-19的复兴。这些爆发通常是由参加特定事件的大量人员的特点,其中传输通过封闭的室内空间,拥挤的设置和与他人的密切联系人密切相关,而不使用面部面具等任何个人保护。例如,在锁定措施缓解锁定措施后,超过100例与韩国首尔的夜生活场所有关。酒吧和夜总会的酒精中毒的组合,拥挤,人们没有穿着面部面具试图互相谈论,响亮的音乐是典型的高风险环境。喊叫声会使携带病毒的飞沫进一步扩散。空调可能有助于传播,可能会沿着空调气流的路径吹飞沫。另一个因素可能是使用公共厕所,未洗手的手会污染高接触表面,再加上用受sars - cov -2污染的粪便冲无盖厕所会产生气溶胶。

传播SARS-CoV2

SARS-Co-V2被认为主要通过

  • 吸入被感染者通过咳嗽或打喷嚏传播的飞沫

其他传播方式包括

  • 吸入含有病毒的微小空气呼吸排放物
  • 触摸被病毒污染的表面,然后触摸眼睛、鼻子或嘴巴
  • 可能是接触传染

超级传播者在推动2003年非典爆发方面发挥了非凡的作用,在当前的COVID-19爆发中可能也发挥了重要作用。超级传播者是指将病毒传播给比一般感染者更多的人的人。多种因素导致了超级传播,包括增加与易感个体接触的数量和时间的宿主行为、拥挤、通风不良、不恰当的隔离程序、感染个体的不必要移动、误诊、毒性和病毒载量,以及与另一种病原体合并感染。

英国的商人,一个COVID-19 superspreader简约SARS-CoV2在新加坡1月20 - 22日举行的一次会议上,出席了2020年,有109人来自许多不同的国家,至少其中一个是来自湖北,在去法国之前,他传播疾病11的客人在法国阿尔卑斯山的滑雪小屋。随后,他经瑞士飞回英国,直到发现自己携带SARS-CoV2病毒。参加君悦酒店会议的6名马来西亚人、2名韩国人、3名新加坡人也感染了新冠病毒。

预防

最重要的预防措施是通过避免暴露于SARS-COV2的

  • 呼吸和接触预防措施
  • 检疫

呼吸防护措施包括使用口罩。有两种类型的口罩,外科口罩(无论是医疗产品或其他布口罩)和N-95。患者应佩戴外科口罩,这有助于控制呼吸道分泌物,从而保护他人。然而,外科口罩并不足够紧密,不能完全保护未受感染的人不吸入受感染的呼吸道排放物(尽管它们可能限制病毒从手到鼻和口的传播)。因此,与受感染患者接触的人(如卫生保健提供者、家庭成员)应佩戴N-95口罩,这种口罩非常贴合,并保护佩戴者免受空气中呼吸道排放的影响。

接触的预防措施包括

  • 避免与COVID-19患者密切接触
  • 避免用未洗手的手触摸眼睛、鼻子和嘴
  • 经常用肥皂和水洗手至少20秒,如果没有肥皂和水,则使用含酒精至少60%的含酒精的洗手液。

经常被多人接触的环境表面(如门把手、浴室设备、键盘和电梯按钮)在每次使用前应使用一次性湿巾清洁。

检疫是至关重要的。对于病人来说,疾病的严重程度有助于确定他们是在医院还是在家里被隔离。与covid -19感染患者有过密切接触的人会在潜伏期(即最后一次接触后14天)期间被隔离在家。

在人们家中的室内餐厅和大型聚会或社交聚会上,人们会近距离地吃饭、喝酒和交谈,不戴口罩,人们欢呼呐喊的室内体育比赛也是“超级传播者”活动的高风险场所,在这种活动中,一个或几个感染者就可能引发大规模疫情。建议此类事件,大量的人可以暴露在高风险的环境中,如如夜总会和酒吧、节日、会议、和体育赛事被推迟到社区传播的水平很低,特别是对于那些风险较高的发展严重的Covid-19(7)。

流行病学和传播参考

1.周鹏,杨小莉,王小刚,等:与可能的蝙蝠原产的新冠状病毒有关的肺炎疫苗。自然579: 270 - 273, 2020。

2.李强,关旭,吴鹏,等中国武汉新型冠状病毒感染的肺炎早期传播动态。n Engl J Med382: 1199-1207, 2020doi: 10.1056 / NEJMoa2001316

3.林玉涛,徐超,张志强,等:严重急性呼吸综合征冠状病毒的高传染病和迅速传播。新兴传染病26(7):1470-1477,2020。DOI:10.3201 / EID2607.200282

4.王志强,王志强,王志强,等:2019-NCOV Spike的Cryo-EM结构在预定构象中。科学367(6483):1260-1263,2020。Doi:10.1126 / science.abb2507

5.The COVID Tracking Project at The Atlantic: State of the States: Florida.https://covidtracking.com/data/state/florida#historical.2020年7月23日通过。

6.疾病预防控制中心:2019冠状病毒病(COVID-19):在有当地COVID-19传播的社区实施缓解策略。亚特兰大,乔治亚州,美国卫生和人类服务部,疾病控制和预防中心。2020年5月27日更新。2020年7月23日通过。https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/community/community-mitigation.html

7.疾病控制和预防中心:2019冠状病毒病(COVID-19):对活动和集会的考虑。亚特兰大,乔治亚州,美国卫生和人类服务部,疾病控制和预防中心。2020年7月7日更新。2020年7月23日通过。https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/community/large-events/considerations-for-events-gatherings.html

2019冠状病毒病:治疗和预防制剂

抗病毒药物

Remdesivir:Remdesivir腺苷是一种核苷模拟作为前体药物静脉注射给药,宿主细胞的渗透(1)。前药转换在宿主细胞的活性代谢物干扰依赖RNA的RNA聚合酶(一种酶,这种酶催化RNA的RNA模板的复制),从而停止病毒复制。2020年5月1日,瑞德西韦(Remdesivir)在体外和动物模型中被证明可以抑制SARS-CoV-2,是第一个获得FDA紧急批准用于COVID-19的药物。评估瑞德西韦治疗COVID-19有效性的几项临床试验的结果已发表在同行评议的医学期刊上。

第一个临床试验发表在《柳叶刀》(2)由于中国新冠肺炎疫情已得到控制,该随机、双盲、安慰剂对照临床试验在中国武汉住院的COVID-19严重肺炎伴缺氧呼吸室内空气的成年人中终止,未达到预定样本量。除了76例患者的标准护理治疗外,瑞德西韦治疗(150例患者第1天静脉注射200mg,然后在第2至10天单次注射100mg)没有观察到统计学上显著的益处。然而,瑞德西韦组到临床改善的主要终点时间在数值上比对照组短,特别是在症状出现10天内治疗的患者。尽管两组间无显著差异,但瑞德西韦组的有创机械通气持续时间也比对照组短。研究人员建议,未来的研究应包括早期治疗、更高剂量的瑞德西韦方案,以及瑞德西韦与其他抗病毒药物或与严重COVID-19患者的SARS-CoV-2中和抗体联合,以更好地了解瑞德西韦的潜在有效性。

另一项在多个国际地点进行的研究,也是瑞德西韦的随机、双盲、安慰剂对照临床试验(第1天静脉负荷剂量为200 mg,随后每天100 mg,持续9天);它出现在新英格兰医学杂志(3)在这项针对因COVID-19住院并涉及下呼吸道的成年人的试验中,接受瑞德西韦治疗的538名患者恢复速度快4天(11天),比接受安慰剂治疗的521名患者(15天;P < 0.001)。康复定义为出院或仅为控制感染而住院。由于恢复时间较短,数据和安全监测委员会建议美国国家过敏和传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)的研究团队成员尽早解开数据盲,因为它有潜在的临床益处。

较短的恢复时间在中度疾病患者中最为明显。在不需要补充氧的患者中,瑞德西韦组(5天)和安慰剂组(6天)的中位恢复时间相似,而在需要机械通气或体外膜氧合(ECMO)的患者中,瑞德西韦似乎没有改善预后。此外,14天的死亡率差异不显著;7.1%服用瑞德西韦的患者死亡,11.9%服用安慰剂的患者死亡。然而,基于其他数据的后续分析发现,接受瑞德西韦治疗的患者第14天死亡率显著降低62%(7.6%,对照组12.5%;P < 0.001 4)。

另一项研究比较了5天(200名患者)的结果与10天(197名患者)在住院治疗的Covid-19患者中的雷达尔治疗,患有肺炎的放射学证据,并且在呼吸室空气时缺氧,但不需要机械通风或ECMO(5)。然而,10天治疗组在基线上具有更大的疾病严重程度,而不是5天治疗组;在10天比5天组在10天开始之前,更多患者在机械通风前进行机械通气。调整基线临床状态后,临床改善在5天组中的64%的患者中发生临床改善,在10天组中的54%。

美国国立卫生研究院(NIH) COVID-19治疗指南小组建议使用瑞德西韦最多5天。如果患者在接受瑞德西韦的同时还在接受补充氧治疗,但病情发展到需要高流量氧、无创或有创机械通气或ECMO,则应停用瑞德西韦,因为不确定瑞德西韦是否能给这些患者带来临床益处。指南目前没有对已经在使用高流量氧气、无创或有创机械通气或ECMO的患者开始使用瑞德西韦提出建议,因为这些患者的临床获益存在不确定性(6)。

一项随机、安慰剂对照的临床试验目前正在评估一个喷雾,吸入的版本remdesivir成人年龄在18岁到45岁在美国治疗COVID-19在门诊感染早期阶段,从而流产发展成更严重的阶段,需要住院治疗。remdesivir的吸入配方也会直接将药物输送的主要网站SARS-CoV-2上下呼吸道感染(7)。然而,应该注意的是,在前面的临床试验中,静脉注射remdesivir没有缩短恢复时间的病人不需要补充氧气。在这些患者中,瑞德西韦(5天)和安慰剂(6天)组的恢复时间相似。因此,雾化瑞德西韦是否在非常早期的感染中起作用尚不清楚。

其他抗病毒药物:FaviPiravir是一种鸟蛋白核苷类似物,其选择性地抑制RNA依赖性RNA聚合酶。它是在宿主细胞内代谢的前药,以抑制病毒复制的活性三磷酸。该药物可用于口服和静脉内给药,并批准用于日本甲型流感的治疗。它正在为中国,印度和俄罗斯的Covid-19进行销售,并正在美国在美国进行临床试验。具有像FaviPiravir这样的口腔抗病毒药物,当感染不足以需要住院时,可能在早期阶段进行门诊治疗。

洛匹那韦(Lopinavir)和利托那韦(ritonavir)是一种被批准用于治疗艾滋病毒/艾滋病的药物,在体外试验中被证明可以抑制SARS-CoV-2的复制,但这种药物在临床试验中失败了。7月初,世界卫生组织暂停了对因COVID-19住院患者的试验。美国国立卫生研究院COVID-19治疗指南建议,除临床试验外,不要使用洛匹那韦/利托那韦或其他艾滋病毒蛋白酶抑制剂治疗COVID-19(8)。

氯喹和毒性较小的羟基氯喹(HCQ),可以抑制SARS-COV-2在体外复制细胞,但HCQ未能预防猴子的感染,并且HCQ单独或与阿奇霉素组合,未能治疗受感染的猴子(9)。HCQ还在随机临床试验中失败,以治疗遗出剂的早期Covid-19(10),未能治疗住院患者的Covid-19(11);它也发现了这些患者有害(12)。

世界卫生组织(13)和美国国立卫生研究院(14)停止了HCQ作为COVID-19治疗药物的试验。美国食品和药物管理局(FDA)撤销了氯喹和HCQ的紧急批准,并警告称,这些药物用于治疗COVID-19时可能对心脏和其他器官造成严重副作用(15)。美国国立卫生研究院(NIH)的COVID-19治疗指南建议,除临床试验外,不建议将HCQ与阿奇霉素一起或不使用用于COVID-19治疗(16)。

糖皮质激素

与瑞德西韦相比,瑞德西韦在感染过程早期的住院患者中效果最好,此时病毒复制驱动了致病过程。莱恩和福奇在《纽约时报》的一篇社论中指出新英格兰医学杂志免疫抑制药物,如地塞米松或免疫调节剂可能在感染过程的后期更有效,此时病毒载量下降,免疫和炎症反应可能是主要驱动因素(17)。

2020年6月中旬,报告了对56名患有低氧COVID-19肺炎和生化证据显示高炎症的成年人进行6天疗程的甲基强的松龙的有益效果(18)。一个月后,牛津大学康复协作小组的一项规模更大的研究发表在了新英格兰医学杂志在该研究中,英国COVID-19住院患者随机接受口服或静脉地塞米松6mg /天,持续10天(2104例患者)或常规治疗(4321例患者)(19例)。地塞米松在接受有创机械通气的组(死亡率29.3% vs 41.4%)和接受无创机械通气的组(23.3% vs 26.2%)出现了有益效果,但在随机分组时没有接受呼吸支持的组(17.8% vs 14.0%)没有出现有益效果。美国国立卫生研究院(NIH)已批准使用地塞米松治疗机械通气患者和需要补充氧气但没有机械通气的患者(20),疗程最长可达10天。专家组建议对不需要补充氧气的COVID-19患者不要使用地塞米松。

免疫调节剂

重组血管紧张素转换酶2:实验室制造的人类可溶性重组ACE-2蛋白可能能够在SARS-CoV-2粘附宿主细胞的ACE2蛋白之前与之结合,从而减少可感染脆弱宿主细胞的病毒数量。人类,可溶性重组ACE-2已经进行第一阶段和第二阶段临床试验在急性呼吸窘迫综合征(21、22和可以抑制SARS-CoV-2感染的人类细胞,以及血管和肾脏“瀑样”体外(23),但重组ACE2尚未在人体内或动物模型中进行测试。

细胞因子抑制剂

白细胞介素-6(IL-6):细胞因子是由某些细胞产生的蛋白质,对感染、免疫反应、炎症和创伤发出协调免疫反应的信号。SARS-CoV-2感染诱导产生所谓的促炎细胞因子,IL-1 β, IL-6,肿瘤坏死因子,这些因子参与炎症的上调。当细胞因子产生过多时,免疫系统会对感染反应过度,这一过程被称为细胞因子风暴。研究人员已经发明了一些药物来阻止细胞因子风暴,而且它们已经被证明对炎症性疾病有效。

其中一些药物,包括tocilizumab、sarilumab和anakinra,被批准用于治疗其他免疫和/或炎症综合征,已经在COVID-19中进行了研究。Tocilizumab和sarilumab是重组人源化抗白细胞介素-6受体(IL-6R)单克隆抗体,与IL-6受体结合,阻止IL-6发挥其促炎作用。Anakinra是人白细胞介素1受体拮抗剂的重组和轻微修改版本。Anakinra通过竞争性地抑制IL-1与白细胞介素-1 I型受体结合来阻断IL-1的生物活性。

托克里替:一些小型试验,一些观察性的,一些非随机的,研究了使用托西珠单抗治疗的COVID-19患者。大多数报告发烧消退,炎症标志物升高消退,氧合改善(24-30)。其中一些研究指出,托西珠单抗与细菌重复感染发生率的增加有关。

Sarilumab:药物公司,Regeneron和Sanofi宣布,Sarilumab在194年的Covid-19患者中失败,需要机械通风,而单独的最佳支持性护理(31)。详细结果将于今年晚些时候提交给同行评审的公开。

Anakinra:在小型观测和回顾性队列的Covid-19患者的研究中,含有Anakinra的治疗安全,与临床改善有关(32)。但是,疗效确认需要对受控试验。

NIH COVID-19治疗指南小组发现,数据不足以推荐使用或反对使用任何IL-1或IL-6抑制剂治疗COVID-19(20)。

疫苗

疫苗刺激一个人的免疫系统,为特定疾病产生免疫力,保护来自该疾病的人。保护性免疫涉及产生中和抗体,其与病毒结合并触发其余的免疫系统以破坏它。免疫还涉及发育感染或疫苗诱导的SARS-COV-2特异性T细胞。

目前还没有可用的疫苗可以防止人感染SARS-CoV-2或阻止其进一步传播,但世界各地正在开发和测试100多种候选疫苗(33)。这些疫苗大多针对覆盖冠状病毒表面的刺突蛋白,这种蛋白被认为对冠状病毒致病能力至关重要(34)。在感染或接种疫苗后产生的抗体附着在刺突蛋白上,阻止其粘附和进入宿主细胞。为了防止病毒突变株逃避免疫反应的检测,疫苗应该以刺突蛋白上几个不同的关键位点为目标(35)。

目前正在开发各种类型的冠状病毒疫苗。有些疫苗含有全部病毒,这些病毒要么已经被杀死,要么在某种程度上被削弱了,无法致病。重组疫苗是另一种疫苗,在这种疫苗中,病毒蛋白(在这种情况下是刺突蛋白)的基因被插入酵母、细菌或其他类型的细胞,然后在实验室中制造刺突蛋白;刺突蛋白被收集起来,并被放入疫苗中。另一种冠状病毒疫苗将编码刺突蛋白的基因传递给疫苗受体的细胞,受体的细胞读取该基因,组装刺突蛋白,然后引发免疫反应。刺突蛋白基因可以通过一种特殊的装置或载体直接进入受体细胞,载体可以是减毒腺病毒(称为载体)或脂质纳米颗粒。最近,三种候选疫苗的人体志愿者研究结果发表在同行评议的医学期刊上:

Moderna/美国国家过敏和传染病研究所的疫苗使用脂质纳米颗粒封装的SARS-CoV-2刺突蛋白基因(以信使RNA或mRNA的形式)将病毒基因传递到宿主细胞。一项对45名志愿者进行的Moderna疫苗研究的结果发表在《纽约时报》上新英格兰医学杂志2020年7月14日;这是首个研究结果发表在同行评审医学杂志上的候选疫苗。这种疫苗在所有志愿者中诱导了与自然感染后相似的免疫反应,只有轻微的副作用——疲劳、寒战、头痛、肌肉疼痛和注射部位疼痛;随着疫苗剂量的增加,以及在2剂疫苗接种计划的第2剂之后,反应往往更加频繁和严重(36)。第三期疗效试验将于2020年7月下旬开始。

牛津大学/阿斯利康公司的疫苗使用了表达刺突蛋白的黑猩猩腺病毒载体(ChAdOx1)。该疫苗在1000多名18至55岁的成年人中进行了研究,结果于2020年7月20日发表在兰斯T(37)。该疫苗引发了第28天的穗蛋白质特异性抗体和T细胞免疫应答的增加,并且在增强剂量之后,在所有参与者中中和抗体后。与对照组相比,据说偶联1疫苗基团经历了次要副作用,其中一些乙酰氨基酚释放。第3阶段疗效试验正在进行中。

罐子生物学疫苗还使用表达尖峰蛋白的腺病毒(AD5)载体。该疫苗在508名28至80岁的健康成人中研究了2种不同的剂量,结果也在2020年7月20日出版《柳叶刀》(38)。该疫苗引发中和抗体,超过90%的受助剂显示出两剂量的T细胞反应。55岁及以上的人和那些早先接触腺病毒载体的人有点较低的液体抗体反应,但这些因素并不影响T细胞反应。没有注意到严重的不良事件。中国军方于2020年6月25日批准了疫苗,作为士兵的“特别需要的药物”。

辉瑞/BioNTech的疫苗与Moderna疫苗类似,使用了mRNA和脂质纳米颗粒载体,早期研究结果已在网上公布,但尚未出现在同行评议的期刊文章中。第三期疗效试验将于2020年7月下旬开始。

Inovio疫苗使用DNA质粒(双链DNA的小圈)编码来产生刺突蛋白。质粒通过一种特殊的专利装置,通过皮内或肌肉内注射直接导入宿主细胞,这种装置产生短暂的电脉冲,可逆地打开宿主细胞的小孔,允许质粒进入。来自制造商的人体研究结果只出现在网上(39)。

卡介苗(Bacillus calmete - guerin, BCG)疫苗是在20世纪初开发的,用于保护婴儿预防结核性脑膜炎和粟粒结核。尽管没有证据表明卡介苗可以减轻冠状病毒感染,但旨在测试该疫苗对冠状病毒有效性的多项随机对照试验中的第一项于2020年4月在澳大利亚的医生、护士、呼吸治疗师和其他卫生保健工作者中启动(40)。

康复的等离子体

从Covid-19恢复的人的血浆有能够中和病毒的抗体。

临床标签,随机临床试验与SARS-COV-2穗受体抗体滴度比于或等于1:640,在103名医疗中心的严重或危及生命的Covid-19中的标准护理中,具有大于或等于1:640在武汉,中国。由于武汉Covid-19爆发的控制,该研究提前终止;在28天内临床改善的主要结果中的群体之间没有显着差异(41)。然而,疾病发作后约1个月给出了颠膜血浆。

另一项小试验报告了促进血浆的促进血浆,其中39名住院患者的中和滴度大于1:320,与回顾性匹配的对照患者(42)比较不需要插管。结果,如果患者的医生要求单一患者紧急IND(43),FDA授权使用严重或立即危及生命的CoVID-19感染的患者患者使用促进血浆。此外,“扩大对Covid-19”患者的康复血浆的扩展访问是持续的,开放标签,非扫描议定书主要旨在为成年患者提供严重或危及危及生命(批评)Covid-19访问康复等离子体(44)。患者用1或2个单位(200至500mL)的临时血浆转染。

单克隆抗体

单克隆抗体(mab)是实验室生产的,旨在攻击特定的抗原;在SARS-CoV-2的情况下,单克隆抗体靶向于刺突蛋白上的ACE2受体结合区域。人源化单克隆抗体是在实验室中将人类抗体与一小部分与目标抗原结合的小鼠或兔单克隆抗体结合而成的一种抗体;而人体部分则使其不太可能被人体免疫系统破坏。

一些产品将包括针对刺突蛋白不同位点的2种单克隆抗体的组合。与只针对一个特定位点45的抗体相比,针对尖刺蛋白ACE2受体结合区域的几个不同关键位点的单克隆抗体混合物,可以降低病毒突变导致耐药菌株出现的可能性。

由于大多数单抗的半衰期很长(约3周),单次输注被认为是足够的。单克隆抗体有可能用于对接触过COVID-19患者的人的预防和对COVID-19患者的感染治疗。例如,单克隆抗体可用于保护老年人和那些可能在接种疫苗后无法产生强大保护反应的潜在共病患者。在疫情爆发期间给疗养院居民注射单克隆抗体可能会限制感染的传播。

治疗和预防参考

1.Eastman RT, Roth JS, Brimacombe KR,等:瑞德西韦(Remdesivir):对其发现和开发的综述,导致了对COVID-19治疗的紧急使用授权。ACS分Sci6(6): 1009、2020https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7202249/

2.瑞德西韦治疗重症COVID-19的临床研究《柳叶刀》395:1569 - 1578, 2020。

https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/piis0140 - 6736 (20) 31022 - 9. - pdf

3. Beigel Jr,Tomashek km,Dodd Le等:Remdesivir用于治疗Covid-19 ---初步报告。n Engl J Med2020年5月22日。https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2007764

4. Gilead提出了有关调查抗病毒RemdesiviR的额外数据,用于治疗Covid-19。新闻发布会上。Gilead Sciences 7月10日,2020年。2020年7月29日获得。https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/7/gilead-presents-additional-data-on-investigational-antiviral-remdesivir-for-the-treatment-of-covid-19

5.dr . Goldman, ye DCB, Hui DS,等:瑞德西韦治疗重症covid-19患者5 - 10天。n Engl J Med2020年5月27日。https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2015301

6.美国国家卫生研究院:Covid-19治疗指南。2020年7月30日更新。2020年7月30日生效。https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/whats-new/

7.临床试验竞技场:吉利德开始测试用于Covid-19的吸入型瑞德西韦。2020年7月9日。2020年7月29日通过。https://www.clinicaltrialsarena.com/news/gilead-inhaled-remdesivir-phasei/

8.美国国家卫生研究院:Covid-19治疗指南:抗病毒治疗。洛匹那韦/利托那韦和其他艾滋病毒蛋白酶抑制剂。2020年7月17日更新。2020年7月30日生效https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/antiviral-therapy/lopinavir-ritonavir-and-other-hiv-protease-inhibitors/

9.研究表明,羟氯喹治疗非人类灵长类动物SARS-CoV-2感染的疗效显著。自然2020年7月22日。https://www.nature.com/articles/s41586-020-2558-4

10.Skipper CP, Pastick KA, Engen NW,等:羟氯喹在早期Covid-19患者中的应用。安实习生地中海2020年7月16日。https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-4207

11.Horby P, Landray M:在covid-19住院患者中使用羟氯喹没有临床益处。羟氯喹COVid-19治疗(康复)试验随机评估首席研究员的声明2020年6月5日。2020年7月30日访问。https://www.recoverytrial.net/news/statement-from-the-chief-investigators-of-the-randomised-evaluation-of-covid-19-therapy-recovery-trial-on-hydroxychloroquine-5-june-2020-no-clinical-benefit-from-use-of-hydroxychloroquine-in-hospitalised-patients-with-covid-19

12.美国因Covid-19住院的退伍军人使用羟氯喹的结果。Med.(纽约)2020年6月5日epub提前印刷https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7274588/

13.世卫组织停止对Covid-19的羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦治疗。2020年7月4日2020年7月29日通过。https://www.who.int/news-room/detail/04-07-2020-who-discontinues-hydroxychloroquine-and-lopinavir-ritonavir-treatment-arms-for-covid-19

14.NIH停止羟氯喹的临床试验。新闻发布会上。2020年6月20日。2020年7月29日通过。https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-halts-clinical-trial-hydroxychloroquine

15.FDA: Hinton DM to Disbrow GL.吊销磷酸氯喹和硫酸羟氯喹的EUA信。2020年6月15日。2020年7月29日通过。https://www.fda.gov/media/138945/download

16.美国国家卫生研究院:Covid-19治疗指南:抗病毒治疗。羟氯喹+阿奇霉素。2020年7月17日更新。2020年7月30日生效https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/antiviral-therapy/hydroxychloroquine-plus-azithromycin/

17.Lane HC, Fauci AS:大流行背景下的研究。n Engl J Med2020年7月17日。https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2024638?query=recirc_curatedRelated_article

18.Corral L, Bahamonde A, Arnaiz de las Revillas F,等:COVID-19:甲基强的松龙在COVID-19肺炎住院患者中的对照试验。medRxiv PREPRINT于2020年6月18日发布。doi:https://doi.org/10.1101/2020.06.17.20133579https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.17.20133579v1

19.康复协作小组:地塞米松治疗Covid-19住院患者的初步报告n Engl J Med2020年7月17日。https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2021436

20.美国国家卫生研究院:Covid-19治疗指南:评估免疫调节剂治疗Covid-19。2020年7月30日更新。2020年7月30日生效。https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immune-based-therapy/immunomodulators/

21.Haschke M, Schuster M, Poglitsch M,等:重组人血管紧张素转换酶2在健康人体的药代动力学和药效学。中国Pharmacokinet52:783 - 792, 2013。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23681967/

22.重组人血管紧张素转换酶2治疗急性呼吸窘迫综合征的初步临床试验。暴击治疗21:234, 2017年。https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-017-1823-x

23.蒙蒂尔v,kwon h,prado p等人:使用临床级可溶性人体2的工程人体组织中SARS-COV-2感染的抑制。细胞181 (4): 905 - 913. - e7, 2020。doi: 10.1016 / j.cell.2020.04.004https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32333836/

24.Ip A, Berry DA, Hansen E,等:羟氯喹和托西珠单抗治疗Covid-19患者的一项观察研究。2020年5月25日发布。2020年7月29日通过。doi:https://doi.org/10.1101/2020.05.21.20109207https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.21.20109207v1

25.Sciascia S, Apra F, Baffa A,等:tocilizumab超说明书应用于重症Covid-19患者的试点前瞻性开放、单组多中心研究。中国Exp Rheumatol38(3): 529 - 532年,2020年。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32359035/

26.徐旭,韩芳,李涛,等:托西珠单抗对重症Covid-19患者的有效治疗。美国国家科学院学报177(20): 10970 - 10975年,2020年。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32350134/

27.CAPRA R,De Rossi N,Mattioli F,等:低剂量与密钥对Covid-19相关肺炎患者死亡率的影响。Eur J实习医师76:31-35,2020。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32405160/

28.Morena V, Milazzo L, Oreni L,等:意大利米兰,tocilizumab治疗SARS-CoV-2肺炎的超说明书应用。Eur J实习医师76:36-42, 2020年。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32448770/

29. Somers EC,Eschenauer Ga,Troct JP等人:Covid-19机械通风患者的托克里齐亚。中国感染说2020年7月11日。https://academer.oup.com/cid/article/doi/10.1093/cid/ciaa954/5870306

30.Campochiaro C, Della-Torre E, Cavalli G,等:tocilizumab在COVID-19重症患者中的有效性和安全性。单中心回顾性队列研究。Eur J实习医师76:43-49,2020。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32482597/

31.Regeneron和赛诺菲提供了新冠肺炎患者中Kevzara (sarilumab) 3期美国试验的最新进展。2020年7月2日2020年7月30日生效。https://newsroom.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-deTails/regeneron-d-sanofi-provide-update-kevzarar-sarilumab-phase-3

32.美国国家卫生研究院:Covid-19治疗指南:免疫疗法。免疫调制剂。Interleukin-1抑制剂。2020年7月17日。2020年7月29日通过。https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immune-based-therapy/immunomodulators/interleukin-1-inhibitors/

33.冠状病毒疫苗追踪器。纽约时报.2020年7月28日。2020年7月30日。https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html

34. Salvatori G,Luberto L,Maffei M,等:SARS-COV-2穗蛋白:疫苗的最佳免疫靶标。J转化医学18、222、2020。2020年6月3日。https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-020-02392-Y.

35.张军,曾红,顾军,等:SARS-CoV-2疫苗研制进展与展望。疫苗8(2):153,2020 .2020年3月29日。2020年7月29日获得。https://www.mdpi.com/2076-393X/8/2/153/htm

36.杰克逊洛杉矶,安德森·埃格,鲁弗勒NG等人:针对SARS-COV-2的MRNA疫苗---初步报告。n Engl J Med2020年7月14日。https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2022483

37. Folegatti PM,EWER KJ,Aley PK等:Chadox1 NCoV-19对SARS-COV-2疫苗的安全性和免疫原性:½,单盲,随机对照试验的初步报告。《柳叶刀》2020年7月20日。DOI:https://doi.org/10.1016/s0140 - 6736 (20) 31604 - 4https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/piis0140 - 6736(20) 31604 - 4 /全文

38.一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验表明,重组腺病毒5型载体疫苗对18岁以上健康成人的免疫原性和安全性。《柳叶刀》2020年7月20日。DOI:https://doi.org/10.1016/s0140 - 6736 (20) 31605 - 6https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/piis0140 - 6736(20) 31605 - 6 /全文

39.临床试验舞台:Inovio新冠疫苗在早期试验中显示出希望。2020年7月1日。2020年7月29日通过。https://www.clinicaltrialsarena.com/news/inovio-covid-19-vaccine-data/

拉宾:旧疫苗能阻止新型冠状病毒吗?纽约时报2020年4月3日。2020年4月5日更新。2020年7月30日生效。https://www.nytimes.com/2020/04/03/health/coronavirus-bcg-vaccine.html.

41.李玲,张伟,胡艳:血浆康复治疗对危重型Covid-19患者临床疗效的影响。《美国医学会杂志》2020年6月3日。2020年7月27日通过。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7270883/

42.关键词:重症COVID-19,恢复期血浆,治疗,对照研究2020年5月22日。2020年7月29日通过。https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.20.20102236v1

43.调查科科德 - 19康复等离子体的建议。5月1日,2020年。2020年7月28日。https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-ind-or-device-exemption-ide-process-cber/recommendations-investigational-covid-19-convalescent-plasma#Pathways%20for

44.Covid-19扩大准入计划。2020年7月30日生效。https://www.uscovidplasma.org

45. Rockx B,Donaldson E,Frieman M等:逃离人单克隆抗体中和体外影响,体内和体内健身的严重急性呼吸综合征冠状病毒。j感染dis.201(6): 946 - 955年,2010年。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2826557/

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